При разнообразии химических процессов, ведущих к обезвреживанию, изменение яда, как правило, ведет к образованию вещества, лучше растворимого в воде и слабее растворимого в липоидах по сравнению с исходным, а потому труднее поглощаемого тканями и легко выводимого почками: реже изменение приводит к образованию более токсичного вещества.
В обезвреживающих синтезах, происходящих главным образом в печени и частично в ночках под воздействием различных ферментных систем, участвуют: гликокол, образующий с бензойной кислотой гиппуровую кислоту; цистеин, после присоединения остатка уксусной кислоты и токсичного радикала превращающийся в меркаптуровую кислоту; глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы и соединяющаяся с различными ядами, либо имеющими гидроксильную группу, либо предварительно окисляемыми с образованием последней.
Таким образом, обезвреживающий синтез конкурирует с пластическим синтезом за использование различных свойственных организму веществ (гликокола, цистеина и др.). Однако при пластическом синтезе последние надолго входят в состав живого вещества, соединение же их с ядом сопровождается быстрым отщеплением и выведением его молекул из организма. Поэтому обезвреживающий синтез может рассматриваться как редуцированный пластический процесс. Т. к. обезвреживание большого количества яда может происходить без необратимых изменений соответствующих ферментных структур, то обезвреживающий синтез может рассматриваться как функция этих структур (используется, с одной стороны, яд, а с другой — спариваемое с ним вещество пластического значения).
Окисление и восстановление ядовитых веществ также могут происходить вне токсического процесса, т. е. без необратимого изменения биохимической структуры, но в ряде случаев последнее имеет место. Так, при взаимодействии нитрита (азотистокислого натрия) с оксигемоглобином происходит не только окисление ("обезвреживание") нитрита, превращающегося в нитрат, но одновременно с этим окисление гемоглобина с образованием метгемоглобина. Процесс этот, если он происходит в пробирке, спонтанно необратим; в организме же (при отравлении несмертельными дозами нитрита) при участии различных свойственных ему восстанавливающих веществ происходит превращение метгемоглобина в гемоглобин. Изменения организма при взаимодействии с ядом часто не поддаются пока биохимической характеристике. Однако, сопоставляя необратимость изменений как яда, так и организма, мы можем предполагать, что в основе токсического процесса лежит необратимая химическая реакция. Таковы, например, токсические процессы, вызываемые фосгеном, ипритом и многими другими ядами, использовавшимися в качестве боевых отравляющих веществ, ведущие к повреждению или гибели клеток и развитию длительных патологических процессов.
Наличие длительных последствии при профессиональных отравлениях было предложено называть последействием яда или метатоксическим действием. Однако термины эти следует признать неудачными, т. к. в них говорится о "действии" отсутствующего яда. На протяжении тысячелетий "действием яда" обозначалась доступная непосредственному наблюдению деятельность подвергшегося отравлению организма, и выражение "действие яда наступило через несколько часов (или даже дней)" повторяет ошибки многолетней давности. В этих случаях следует говорить не о наступлении действия яда, а о появлении симптомов отравления.
Часто встречается также выражение "скрытый (лятентный) период действия яда". В качестве примера нередко приводится длящийся иногда несколько часов период между отравлениями фосгеном или окислами азота я развитием воспалительного отека легких. Так как фосген и окислы азота разлагаются в самом токсическом процессе, то о скрытом периоде "действия яда" говорить нельзя: яда в организме уже нет. Правильнее процесс, развивающийся как закономерное следствие токсического процесса, называть метатоксическим (послетоксическим).
Токсический процесс может быть иногда исключительно кратковременным. Так, при воздействии на организм глубоко проникающих (ионизирующих) излучений в клетках образуются окисляющие радикалы, существующие доли секунды и, однако, вызывающие повреждение клеток. Поэтому облучение может быть уподоблено отравлению этими окисляющими радикалами. В результате их кратковременного воздействия возникают патологические процессы, длящиеся неделями, месяцами и даже годами. Это объясняется тем, что вызванное облучением повреждение клеток передается при делении новым клеткам; так же объяснялась длительная незаживаемость язв кожи, развивающихся после нанесения иприта.
Промежуточные звенья между токсическими и метатоксическими процессами пока не изучены. Несомненно, однако, что токсический процесс нарушает одну из основных форм жизнедеятельности клеток. Возникновение, например, длительно незаживающих язв при поражении кожи люизитом объясняется тем, что это мышьяковистое производное блокирует тиоловые группы дегидразы пировиноградной кислоты и нарушает тем самым начальное звено цикла трикарбоновых кислот, обеспечивающего образование богатых энергией фосфорных соединений. Последующие за токсическим процессом обменные звенья, приводящие к деструктивным изменениям, не выяснены.
В случае отравления люизитом, ипритом, фосгеном имеют место трудно обратимые токсические процессы. Однако и в том случае, когда нарушение основных форм жизнедеятельности клетки вызвано легко обратимым токсическим процессом, также могут возникнуть деструктивные изменения клеток. Так, кислородное голодание определенной интенсивности и длительности, независимо от причины механизма его возникновения, ведет к тяжелым поражениям головного мозга, локализующимся преимущественно в аммониевом роге и бледном ядре (хроматолиз, вакуолизация, деструкция нервных клеток).
Такие же поражения и той же локализации обнаружены при гипоксиях токсического происхождения: при отравлении окисью углерода, синильной кислотой и наркотическими ядами, если оно привело к длительной остановке дыхательных движений. Для обнаружения этих поражений должно пройти довольно длительное время. Бессознательное состояние после отравления окисью углерода может продолжаться, несмотря па то, что содержание карбоксигемоглобина в крови благодаря лечебным мероприятиям снизилось и заметно не нарушает транспорт кислорода гемоглобином. Длительность бессознательного состояния нередко свидетельствует о тяжелых последствиях токсического процесса. Смерть при этом может наступить раньше, чем успевают развиться доступные микроскопическому исследованию деструктивные изменения в головном мозге. Изменения эти могут выявиться спустя несколько дней у выжившего пациента в симптомах органического поражения центральной нервной системы, а при поздней смерти — в патологоанатомической картине.
В рассмотренных выше примерах деструктивные изменения развиваются в результате метатоксических процессов, локализация которых в одних случаях совпадает с локализацией токсического процесса (отравление фосгеном, ипритом, люизитом, синильной кислотой), а в других случаях не совпадает (отравление окисью углерода). Ниже приводятся основные варианты токсических процессов.
I. Изменения легко обратимы:
1) яд не изменяется (отравления окисью углерода, многими наркотическими ядами);
2) яд изменяется вне токсического процесса (отравления синильной кислотой).
II. Изменения трудно обратимы или необратимы:
1) яд не изменяется (отравления тиоловыми ядами (катионами ртути, свинца и др.));
2) яд изменяется в токсическом процессе (отравления фосгеном, ипритом, люизитом и др.).
Токсические процессы первого типа вызываются, как правило, сравнительно большими концентрациями яда, т. к. в организме могут обезвредиться (подвергнуться выделению или химическому превращению) значительные количества ядовитого вещества, если оно поступает в небольших концентрациях; иначе говоря, явления кумуляции слабо выражены. Токсические процессы второго типа могут быть вызваны сравнительно меньшими концентрациями яда, т. к. количество изменяющегося яда соответствует интенсивности токсического эффекта; илист большое значение фактор времени (длительность взаимодействия организма с ядом), явления кумуляции при этом выражены резко.
Деление токсических процессов на обратимые и необратимые имеет существенное значение для понимания патогенеза отравлений и проведения эффективных лечебно-профилактических мероприятий. Например, при трудно обратимых или необратимых изменениях в организме, когда яд изменяется в токсическом процессе, имеются основания рассчитывать на обезвреживание яда, еще не вступившего в токсический процесс, и ошибочно предполагать эффект противоядия после того, как этот процесс завершился. Так, уротропин, предложенный в качестве средства, предупреждающего отравление ядами группы фосгена (Б. М. Карасик, 1933), оказался эффективным, если он вводился перед отравлением, но индифферентным, если он вводился животному непосредственно после отравления (В. М. Карасик и Г. Т. Севастьянов, 1934; Б. М. Порембский, 1940). Вопреки этим данным, некоторые токсикологи США, а также европейские авторы рекомендуют уротропин в стадии, предшествующей отеку легких при отравлениях ядами группы фосгена.
Нитрит натрия — метгемоглобинобразователь, предложенный для профилактики гемолиза, вызываемого мышьяковистым водородом (В. М. Карасик, 1939), оказался неэффективным при введении его даже непосредственно вслед за отравлением. Это связано с тем, что гемолиз происходит лишь в присутствии кислорода, необходимого как для окисления мышьяковистого водорода, так и для повреждения эритроцита, которое происходит в спаренном с первым окислении. Имеется большое количество средств (наиболее эффективными из них являются меркаптосоединения), значительно снижающих смертность животных, подвергаемых действию ионизирующего излучения в случае, если эти средства вводятся перед излучением; однако эффективность при введении этих средств немедленно после облучения падает до нуля. В указанных выше примерах противоядие не может вступить во взаимодействие с ядом, т. к. он уже отсутствует в организме.
Большой клинический материал и данные массовых экспериментов на животных обнаруживают нередко большую индивидуальную изменчивость в течении и исходах отравления. Выражения чувствительность, реактивность, устойчивость, выносливость нередко используют без различия их содержания, по первые два следует отличать от двух последних. Так, один из начальных симптомов отравления атропином — подавление слюнной секреции, обнаруживаемое по сухости во рту,— наблюдается у взрослого человека при приеме внутрь дозы примерно 0,5 мг, опасные же для жизни дозы составляют не меньше 50—100 мг. Первая доза характеризует порог реактивности или чувствительности, а вторая — предел выносливости пли устойчивости. В согласии с приведенным примером о реактивности следует судить по избирательной, специализированной реакции организма на яд, о выносливости — по показателю неспециализированного содержании: смерти или выживанию. Т. к. общепринятое терминологическое разделение выносливости организма и клетки отсутствует, предпочтительнее, говоря о клеточной выносливости, использовать термин "устойчивость".
Причины различного течения и исходов отравления разнообразны и могут иметь характер случайности: возникновение рвоты при приеме яда снижает в большей пли меньшей мере количество его, которое может принять участие в токсическом процессе; предварительное принятие жирной пищи может задержать всасывание одних ядов (наркотиков) и способствовать всасыванию других (фосфора, анилина): могут иметь место более или менее случайные вариации не только в быстроте всасывания, но также выделения и обезвреживании яда. Обезвреживающая и другие функции печени зависят от гликогенного ее запаса.
На выносливости организма к отравлениям сказывается насыщенность его витаминами, особенно витамином С. Так, морские свинки, получавшие аскорбиновую кислоту в дозе, предупреждающей лишь появление признаков цинги, менее выносливы к отравлениям дифтерийным токсином по сравнению с морскими спинками, получившими в десять раз боль-шут дозу. Таким образом, потребность в витамине С при отравлении названным ядом (а также другими ядами, вызывающими деструктивные процессы) оказывается повышенной.
Закономерное влияние на реактивность и выносливость организма к ядам имеют возраст, пол, физиологическое состояние организма (месячные, беременность, лактация), неполноценность тех или иных органов, зависящая от заболеваний, предшествующих отравление.
Суждение о значении возраста и пола при отравлении составляется главным образом по данным сравнительной токсикологии. Вопреки мнению о большей чувствительности и меньшей выносливости детей ко всем ядам, экспериментально показано, что чувствительность и выносливость к тем пли иным ядам неодинакова и изменяется по мере роста и развития организма неравномерно, т. е. может от одного возрастного периода к другому то повышаться, то понижаться.
В соответствии с высокой переносимостью кислородного голодания новорожденные теплокровные животные более выносливы к ядам, вызывающим гипоксию (окись углерода, метгемоглобинобразователи и синильная кислота). Исключение представляют морские свинки, рождающиеся более развитыми и почти не отличающиеся от взрослых особей по выносливости к гипоксии. Возможно, что отчасти с той же возрастной особенностью связана повышенная выносливость теплокровных на ранних ступенях развития ко многим ядам, вызывающим судороги (стрихнин, пикротоксин, коразол, тетанотоксин). К морфину, никотину, кокаину новорожденные животные и животные ранних стадий постнаталыного развития значительно более чувствительны, чем взрослые.
Проблема половых различий в выносливости к различным вредным воздействиям значительно шире рассматриваемого здесь вопроса о выносливости к отравлениям. Большое число биологических исследований обнаруживает как у растений, так и у животных большую устойчивость к вредным факторам внешней среды у особей женского иола. Однако в токсикологических исследованиях, выполненных главным образом на грызунах, обнаружено, что к одним ядам (адреналин, алкоголь, хлороформ, четыреххлористый углерод) более чувствительны и менее выносливы самцы, а к другим (аллоксан, пикротоксин, стрихнин, динитрофенол) — самки. Эти различия устраняются при кастрации и возникают при введении кастрированным животным андрогенов (или соответственно эстрогенов). В некоторых случаях эти различия могут быть связаны с изменяемостью яда у одного пола и неизменяемостью у другого.
Страницы: 1, 2
