Рефераты. Мононуклеарный онкогенез

Мононуклеарный онкогенез


МОНОНУКЛЕАРНЫЙ ОНКОГЕНЕЗ


Введение

злокачественный мононуклеарный заболевание лечение

Онкогенез (греч. onkos – масса, нарост, опухоль; genesis – развитие) – многоступенчатый механизм возникновения, роста и развития злокачественного процесса.

Согласно вышеуказанному определению онкогенез состоит из трех основных процессов, причем каждый последующий – есть результат предыдущего, каждый имеет свои отличительные особенности и онкогенез может закончиться на каждом из них.

В современной онкологии наиболее спорным является основной или фундаментальный вопрос – природы злокачественного процесса, т. к. до сих пор продолжаются споры о происхождении злокачественных клеток.

Мы не надеемся охватить всю проблему онкогенеза, да это в принципе и не возможно сделать. Наша задача создать простую доступную для понимания универсальную теорию, где многие признанные факты нашли бы свое место.



1. Злокачественная клетка


В доступной литературе имеются описания молекулярно-генетических механизмов онкогенеза. Попробуем суммировать и проанализировать основные его положения:

1-я стадия (инициации) – под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) наряду с относительно нейтральными повреждениями генома, могут происходить значимые мутации в онкогенах и антионкогенах. При этом возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др.

Условия инициации:

– инициатор (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) должен быть применен однократно и кратковременно, причем от дозы инициатора зависит частота возникновения злокачественного процесса – чем сильнее, тем вернее;

– инициация может происходить только во время митоза клетки, т.е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;

– более вероятно, что инициация произойдет в зоне с хронически усиленной пролиферацией, стимулированной внешним или внутренним влиянием, т.е. определенные хронические процессы в организме-носителе, должны постоянно поддерживать усиленную пролиферацию соматических клеток;

– инициация необратима, т.е. нарушения на генном, хромосомном и геномном уровнях нельзя восстановить до нормального состояния;

– инициация должна полностью прекратиться и только после этого может воздействовать промотор, т.е. необходимо изменение условий нахождения клетки: инициация должна происходить, когда клетка находится в одних условиях, а дальнейшее воздействие на клетку (промоция), когда клетка с измененным генотипом находится уже совершенно в других условиях существования и микроокружения;

– учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;

– известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентной до полипотентной, т.е. уровень потентности клетки-предшественницы в процессе трансформации в первичную стволовую злокачественную клетку должен быть достаточно высоким – унипотентный или полипотентный;

– Шимке Р.Н. (1981): минимальная частота злокачественных новообразований передаваемых по наследству составляет в среднем 7% (1–15% по данным разных авторов, по различным онкологическим заболеваниям), т.е. в среднем в 7% случаев, возникают злокачественные заболевания, передаваемые по наследству «кровным» родственникам. Здесь этап инициации не обязателен, необратимые изменения генотипа ядерной ДНК уже переданы по наследству.

Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие, приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.

2-я стадия (промоции): генотипически измененная клетка подвергается воздействию промотора в условиях отличных от первоначального состояния. В первую очередь, воздействию подвергаются клеточная мембрана и цитоплазма. Структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме клетки, влияют на проявление генотипических изменений ядерной ДНК – эпигенетический механизм.

Условия промоции:

– промоция эффективна только после инициации и, более того, после полного прекращения воздействия инициатора, т.е. инициированная клетка должна находиться в других условия существования и микроокружения;

– интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту злокачественных новообразований, т.е. продолжительность жизни инициированной клетки может быть вариабельный, но желательно, как можно дольше (месяцы, годы);

– промотор должен воздействовать на инициированную клетку длительно и непрерывно, т.е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях, когда агрессивное воздействие на нее может продолжаться сравнительно долго (месяцы, годы);

– промотор должен оказывать многообразное влияние на инициированную клетку: структурную организацию клеточной мембраны с изменением ее избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и др.;

– промоция обратима в начале стадии, т.е. начальные проявления воздействия промотора, могут исчезнуть, и клетка вернется к своему инициированному состоянию;

– Варбург О.Г. (1956): злокачественные клетки возникают путем отбора при нарушении дыхания нормальных клеток, в условиях с низким содержанием кислорода или бескислородной среде. Большинство клеток в этих условиях погибают, а те, которые в процессе отбора изменяют свой обмен в сторону интенсивного гликолиза, т.е. бескислородного освобождения энергии – выживают, размножаются и через ряд поколений образуют злокачественный очаг.

Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной ДНК, попадает в «суперусловия», где подвергается длительному и непрерывному (месяцы, годы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате она приобретает эпигенетические изменения – структурные нарушения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме.

В настоящее время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки, являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.


2. Злокачественные заболевания


Все злокачественные заболевания человека подразделяются на две основные группы: гемобластозы и солидные опухоли. Принцип подразделения основан на различной локализации злокачественного процесса и известной схожести злокачественных клеток с нормальными клетками микроокружения.

Вопрос о происхождении злокачественных заболеваний остается спорным, несмотря на имеющуюся большую информацию и многочисленные фактические данные. И если ранее говорили о гистогенезе – тканевом происхождении, то сейчас уже можно говорить о цитогенезе – клеточном происхождении злокачественных новообразований.

Считается наиболее изученным цитогенез злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, в основе которого положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественниках кроветворения. Цитогенез солидных опухолей до сих пор не изучен, нет четкого представления из каких клеток-предшественников возникают злокачественные клетки. Именно поэтому мы и будем рассматривать в основном вопросы, касающиеся солидных опухолей, проводя возможную аналогию с гемобластозами.

Общие признаки гемобластозов и солидных опухолей:

1.     Этиология: химические вещества (эндо- и экзоканцерогены), ионизирующее излучение, вирусы.

2.     Патогенез: генотипические изменения ядерной ДНК и эпигенетические изменения – нарушения структуры клеточной мембраны и химические процессы в цитоплазме клетки с появлением новых свойств или переписывание информации с ДНК/РНК вируса на геном клетки, что в конечном итоге приводит к возникновению признаков злокачественного роста.

3.     Диагностика: клиника, лабораторные и инструментальные методы исследования с обязательным морфологическим подтверждением диагноза (гистологическое или цитологическое исследование).

4.     Осложнения: инфекционные, тромботические, нарушение нормального механизма костеобразования, желудочно-кишечные осложнения (тошнота и рвота, икота, задержка стула, диарея, мукозиты), интоксикация, психические изменения (тревога, депрессия, агрессивные реакции, суициды).

5.     Принципы патогенетической терапии: воздействия подавляющие пролиферацию злокачественных клеток (рентгеновское облучение, химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия), витаминная терапия, вспомогательная терапия (переливание крови, купирование инфекции, терапия тромбозов и кровотечений), трансплантация костного мозга.

6.     Причины смерти: кахексия, присоединившаяся инфекция, тяжелая анемия, тромбоэмболические осложнения, массивные кровотечения и кровоизлияния.

7. Основные признаки злокачественности: передача всех свойств по наследству, сохранение принципа злокачественной прогрессии, бесконтрольное деление клеток, инвазивный рост, метастазирование.

Таким образом, общая схожесть гемобластозов и солидных опухолей заложена на генетическом уровне.

Различия между гемобластозами и солидными опухолями

Рассмотрим каждую группу злокачественных заболеваний в отдельности, при этом гемабластозы разделим на две подгруппы: лейкозы и лимфомы.

На основании изучения «начала» всех злокачественных заболеваний, можно сделать следующие выводы:

1. Лейкозы – это многочисленная разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся из гемопоэтических (кроветворных) клеток поражающих красный костный мозг:

– клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки очагов миело- или лимфопоэза в красном костном мозге;

– обе стадии (инициации и промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходят в одном месте – в красном костном мозге;

– основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза;

– механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;

– начинается злокачественный процесс с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

– проявляется заболевание развитием злокачественного процесса в красном костном мозге, при этом первичный злокачественный очаг отсутствует;

– развивается злокачественный процесс за счет пролиферации злокачественных клеток в пределах красного костного мозга, гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю;

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8



2012 © Все права защищены
При использовании материалов активная ссылка на источник обязательна.