Исследования эффективности Эглонила при соматоформных расстройствах, часто встречающихся не столько в психиатрической, сколько в общей медицинской практике, и нередко трудно поддающихся лечению, выявили положительный эффект препарата, связанный с его многосторонним действием.
В сравнительном исследовании эффективности Эглонила и флупентиксола при разнообразных соматоформных расстройствах, включая психогенные головные боли, боли в области сердца, функциональные расстройства толстого кишечника (Meyers C, Vranckx C, Elgen K, 1985), выявлен положительный эффект в течение 4–х недель лечения 55 пациентов. При этом не было выявлено значимых различий в эффективности и наличии побочных эффектов у обоих препаратов. При лечении соматоформных расстройств Эглонилом отмечалось быстрое улучшение состояния больных, начиная уже с первой недели лечения c редукцией тревоги, ипохондрических фиксаций и сомато–вегетативных нарушений без выраженных побочных эффектов (Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G, 2000).
В крупном мультицентровом исследовании эффективности Эглонила при болевом синдроме (боли в животе психологической природы у 669 больных), проведенном во Франции (Ferreri M, Florent C, Gerard D, 2000), выявлено несколько положительных эффектов препарата. В течение 6–ти недель лечения Эглонилом в дозе 150 мг/сут у 91% пациентов значительно снизилась интенсивность болей, а у 89% – частота болевого синдрома. Кроме того, наряду с уменьшением выраженности тревоги, уменьшались и сопутствующие функциональные желудочно–кишечные симптомы – нормализовалась двигательная функция толстого кишечника, редуцировалась тошнота и рвота, улучшился аппетит.
Как показывает анализ современных клинических исследований эффективности Эглонила при депрессивных и соматоформных расстройствах, несмотря на выявление некоторых эффектов препарата, выделение специфики его действия требует дальнейшей разработки. В этой связи рассмотрение результатов некоторых экспериментальных нейропсихологических исследований дофаминовой системы может быть использовано для клинических сопоставлений. В последние годы было показано, что дофамин вовлечен в формирование связей между внешними стимулами и последующим вознаграждением или фрустрацией. Активация дофаминовой системы способствует обучению распознавания естественных стимулов и выделению побудительных мотивов, вызывающих желания (Schultz W., 1997, Spanagel R., Weiss F., 1999). При этом, однако, эта система не затрагивает гедонизма – получения удовольствий и таким образом не связана с патогенезом ангедонии – одного из центральных признаков типичной депрессии (Berridge KC, Robinson TE, 1998). На основании этих результатов можно предположить, что нарушение дофаминового обмена приводит к снижению побуждений, то есть к развитию атипичных симптомов апатического диапазона. Поэтому, по–видимому, наиболее выраженный антидепрессивный эффект Эглонил в малых терапевтических дозах проявляет при апатических и тревожно–апатических депрессиях, при которых снижение мотиваций и побуждений, сопровождающееся соматоформной ипохондрической и конверсионной симптоматикой, является основой расстройства.
В экспериментальных психофизиологических исследованиях депрессии были получены косвенные подтверждения этим наблюдениям. Оказалось, что антидепрессивный эффект Эглонила в малых дозах проявляется прежде всего на поведенческом уровне в виде повышения активности. При этом зглонил не оказывает влияния на поведение в других экспериментальных моделях депрессии (Vaccheri A, Dall’Ollo R, Gaggi R и др., 1984, Vergoni AV, Forgione A, Bertolini A, 1995, Drago F, Arezzi A, Virzi A, 2000).
Другим косвенным подтверждением является исследование влияния Эглонила (100 мг), бромокриптина и плацебо на ЭЭГ (Fm–тета активность) и выраженность тревоги, проведенное у 24 здоровых студентов (Mizuki Y. Suetsugi M, Ushijima I и др.,1997). Это исследование позволило авторам высказать предположение о зависимости чувствительности пресинаптических дофаминовых D2–рецепторов (терапевтической «мишени» малых, антидепрессивных доз Эглонила) от личностной тревожности. Эта чувствительность оказалась значительно выше у тревожных личностей, а противотревожный эффект препарата был связан с понижением активности рецепторов. При низкой личностной тревожности, что характерно, в частности, для пациентов с апатической депрессией, отмечалось снижение чувствительности D2–рецепторов, а противотревожное действие малых доз Эглонила было связано с ее повышением. Эти результаты не имеют подтверждения в других, в частности, в клинических исследованиях, однако стимулируют дальнейшие поиски индивидуальных факторов прогноза эффективности лечения разнородных по своему патогенезу депрессивных и тревожных расстройств.
Положительный эффект Эглонила при соматоформных расстройствах, особенно при локализации симптомов в области желудочно–кишечного тракта, объясняется блокадой не только центральных дофаминовых рецепторов, что приводит к уменьшению симптомов тревоги и депрессивной симптоматики, но и периферических рецепторов, что сказывается в нормализации моторной активности желудка, кишечника и желчного пузыря (Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF, 1982, Guslandi M,1990). Показано также, что Эглонил, как и другие противодофаминовые препараты, значимо снижает секреторную функцию желудка, но не влияет на базальную или стимулированную желудочную кислотность. Этот эффект с различным успехом используется в терапии язвы желудка (Caldara R, Masci E, Cambielli M и др.,1983, 2000).
Как показали результаты ряда исследований, периферический эффект Эглонила на дофаминовые рецепторы может широко использоваться при органической и функциональной диспепсии, гастродуодените, гепатите, а также для профилактики тошноты и рвоты при проведении химиотерапии и в предоперационном периоде (Guslandi M,1990, Cohen N, Alon I, Almoznino–Sarfian D и др.,1999).
Исследование эффективности левосульпирида (одного из изомеров Эглонила (сульпирида), обладающего большей периферической активностью) при функциональной диспепсии, было проведено итальянскими гастроэнтерологами (Corazza GR, Biagi F, Albano O и др, 2000). В течение 4–х недель лечения большой группы больных отмечалась нормализация подвижности желудочно–кишечного тракта, уменьшение тошноты и рвоты, вздутия кишечника, регургитации, эпигастральных болей. Достаточно редко встречались нежелательные эффекты терапии в виде галактореи и нарушений менструального цикла.
Следует особо отметить исследование эффективности левосульпирида при диабетическом парезе желудка (Mansi C, Savarino V, Vigneri S и др.,1995) и желчного пузыря (Mansi C, Savarino V, Vigneri и др.1995). Известно, что при хронической гипергликемии существенно страдает подвижность желудка и желчного пузыря. На основании положительных результатов исследования авторы отмечают, что при нормализации подвижности желудка и желчного пузыря в процессе лечения левосульпиридом достигается лучший контроль концентрации сахара крови. Сходные результаты, подтверждающие усиление моторной активности желчного пузыря, были получены при назначении Эглонила при язве двенадцатиперстной кишки (Szabelska K, Chojnacki J, Grzegorczyk и др., 1999).
Таким образом, разнообразные клинические эффекты Эглонила (сульпирида) объясняются следующими причинами:
1. Селективной блокадой дофаминовых (D2 D3 и D4) рецепторов, что определяет его специфические свойства атипичного нейролептика с минимальными побочными и нежелательными действиями.
2. Различным действием малых (50–300 мг/сут) и более высоких (300–3200 мг/сут) доз Эглонила на пресинаптические и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Это различие объясняет проявление атипичного антидепрессивного, противотревожного или анксиолитического (малые дозы) и атипичного нейролептического (высокие дозы) эффекта Эглонила.
3. Как центральной, так и периферической блокадой дофаминовых рецепторов. Наличие периферического действия препарата на дофаминовые рецепторы объясняет его эффективность при некоторых соматоформных, а также функциональных соматических заболеваниях желудочно–кишечного тракта.
Литература
1. O’Connor SE, Brown RA. The pharmacology of sulpiride – a dopamine receptor antagonist. Gen. Pharmacol., 1982, 13, 185–193
2. Rich TD. Sulpiride: assessment of a pharmacologically and chemically distinct neuroleptic. Med. Hypotheses, 1984, 5, 14, 69–81
3. Memo M, Battaini F, Spano PF et al. Sulpiride and the role of dopaminergic receptor blockade in the antipsychotic activity of neuroleptics. Acta Psychiatr. Scand.,1981, 4, 63, 314–324
4. Caley CF, Weber SS. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties. Ann Pharmacother.,1995, 2, 29, 152–160
5. Wilson JM, Sanyal S, Van Tol H. Dopamine D2 and D4 receptor ligands: relation to antipsychotic action. Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 3, 273–286
6. Emilien G, Maloteaux JM, Geurts M et al. Dopamine receptors – physiological understanding to therapeutic intervention. Pharmacol and Therapeutics, 1999, 84, 2, 133–156
7. Herrera–Marschitz M, Stahle L, Tossman U et al. Behavioural and biochemical studies with the benzamide sulpiride in rats. Acta Psychiatr. Scand. Suppl, 1984, 311, 147–162
8. Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF, Evaluation of peripheral dopamine receptor and alpha–adrenoceptor blocking activity of sulpiride. Eur. J. Pharmacol.,1982, 4, 79, 273–281
9. Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al. A risk–benefit assessment of sulpiride in the treatment of schizophrenia. Drug Saf., 1996, 5, 14, 288–298
10. Soares BG, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia. Cohrane Database Syst.Rev., 2000, Issue 2
11. Munk–Andersen E, Behnke K, Heltberg J et al. Sulpiride versus haloperidol, a clinical trial in achizophrenia. A preliminary report. Acta Psychiatr. Scand. Suppl., 1984, 311, 31–41
12. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double–blind, placebo–controlled study. Br.J.Psychiatry,1997,12, 171, 569–573
13. Raskin S, Durst R, Katz G et al. Olanzapine and sulpiride: a preliminary study of combination/augmentation in patients with treatment–resistant achizophrenia. J.Clin.Psychopharmacol.,2000, 20, 500–503
14. Harnryd C, Bjerkenstedt L, Bjork K, et al. Clinical evaluation of sulpiride in schizophrenic patients – a double–blind comparison with chlorpromazine. Acta Psychiiatr. Scand. Suppl.,1984, 311, 7–30
15. Jenner P, Marsden CD. The mode of action of sulpiride as an atypical antidepressant agent. Adv. Biochem. Psychopharmacol.,1982, 32, 85–103
16. Barfai A, Wiesel FA. Effect of sulpiride on vigilance in healthy subjects. Int.J.Psychophysiol., 1986, 4, 1–5
17. Meier–Lindenberg A, Rammsayer T, Ulferts J et al. The effect of sulpiride on psychomotor performance and subjective tolerance. Eur. Neuropsychopharmacol.,1997, 7, 219–223
18. Rao VA, Bailey J, Bishop M et al., A clinical and pharmacodynamic evaluation of sulpiride. Psychopharmacology,1981, 73, 77–80
19. McMurdo ME, Hovie PW, Lewis M et al. Prolactin response to low dose sulpiride. Br.J. Clin. Pharmacol., 1987, 8, 24, 133–137
20. Buvat J, Racadot A, Buvat–Herbaut M. Basal prolactinaemia and responses to TRH and to sulpiride in different categories of male sexual dysfunctions. Acta Psychiatr. Belg.,1997, 80, 487–493
21. Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al. Sulpiride improves inadequate lactation. Br. Med. J., 1982, 7, 285, 249–251
22. Aono T, Aki T, Koike K et al. Effect of sulpiride on poor puerperal lactation. Am.J. Obstet. Gynecol.,1982, 8, 143, 927–932
23. Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al. Treatment of inadequate lactation with iral sulpiride and buccal oxytocin. Obstet. Gynecol, 1984, 1, 63, 57–60
24. Verbeeck WJ, Berk M, Paiker J et al. The prolactin response to sulpiride in major depression: the role of the D(2) receptor in depression. Eur. Neuropsychopharmacol., 2001, 6, 11, 215–220
25. Vacceri A, Dall’Olio R, Gaggi R, et al. Antidepressant versus neuroleptic activities of sulpiride isomers on four animal models of depression. Psychopharmacology (Berl),1984, 83, 28–33
26. Benkert O, Holsboer F. Effect of sulpiride in endogenous depression. Acta Psychiatr. Scand. Suppl, 1984, 311, 43–48
27. Maier W, Benkert O, Treatment of chronic depression with sulpiride: evidence of efficacy in placebo–controlled single case studies. Psychopharmacology (Berl),1994, 8, 115, 495–501
28. Lestynek JL. Sulpiride and depression. Sem. Hop., 1983, 59, 2354–2357
29. Ruter E, Degner D, Munzel U. Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo–controlled double–blind trial. Pharmacopsychiatry,1999, 32,127–135
30. Meyers C, Vranckx C, Elgen K. Psychosomatic disorders in general practice: comparisons of treatment with flupentixol, diazepam and sulpiride. Pharmacotherapeutica,1985, 4, 244–250
31. Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G. L–sulpiride in the treatment of somatoform disturbances: a double–blind study with racemic sulpiride. Minerva Psichiatr.,2000, 32, 25–29
32. Cavazzutti E, Bertlini A, Vergoni AV et al. L–Sulpiride at a low, non–neuroleptic dose, prevents conditioned fear stress–induced fresing behavior in rats. Psychopharmacology (Berl),1999, 3, 143, 20–23
33. Ferreri M, Florent C, Gerard D, Sulpiride: study of 669 patient presenting with pain psychological origin. Encephale, 2000, 26, 58–66
34. Drago F, Arezzi A, Virzi A. Effects of acute or chronic administration of substituted benzamides in experimental models of depression in rats. Eur. Neuropsychopharmacology, 2000, 10, 437–442
35. WHO Guide to Mental Health in Primary Care. London: Royal Society of Medicine Press, 2000
36. Schultz W. Dopamine neurons and their role in reward mechanisms. Current Opinion in Neurobiology, 1997, 7, 191–197
37. Spanagel R., Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trnds in Neurosciences,1999, 22, 521–527
38. Berridge KC, Robinson TE. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning or ince salience? Brain Res.Rev,1998, 28, 3, 309–369
39. Vergoni AV, Forgione A, Bertolini A. Chronic administration of I–sulpiride at non–neuroleptic doses reduces the duration of immobility in experimental models of «depression–like» behavior. Psychopharmacology (Berl),1995, 121, 279–281
40. Mizuki Y. Suetsugi M, Ushijima I et al. Differential effects of dopaminergic drugs on anxiety and arousal in healthy volunteers with high and low anxiety. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1997, 21, 573–590
41. Guslandi M. Antiemetic properties of levo–sulpiride. Minerva Med.,1990, 12, 81, 855–860
42. Caldara R, Masci E, Cambielli M et al. Effect of sulpiride isomers on gastric acid and gastrin secretion in healthy man. Eur.J.Clin.Pharmacol.,1983, 25, 319–322
43. Cohen N, Alon I, Almoznino–Sarfian D et al. Sulpiride versus metoclopramide in nononcologic patiets with vomiting and nausea. J.Clin. Gastroenterol.1999, 7, 29, 59–62
44. Corazza GR, Biagi F, Albano O et al. Levosulpiride in functional dyspepsia: a multicentric, double–blind, controlled trial. Ital. J. Gastroenterol.,2000, 28, 317–323
45. Mansi C, Savarino V, Vigneri S et al. Gastrocinetic effects of levosulpiride in dyspeptic patients with diabetic gastroparesis. Am.J. Gastroenterol., 1995, 11, 90, 1989–1993
46. Mansi C, Savarino V, Vigneri S et al. Effect of D2–dopamine raceptor antagonist levosulpiride on diabetic cholecystoparesis: a double–blind crossover study. Aliment. Pharmacol. Ther.,1995, 4, 9, 185–189
47. Szabelska K, Chojnacki J, Grzegorczyk J et al. Effect of procinetic drugs inhibiting dopaminergic system on gallbladder motility in subjects with duodenal ulcer. Pol. Merkuriusz. Lek., 1999, 6, 188–191
48. Pich EM, Samanin R., Disinhibitory effects of buspirone and low doses of sulpiride and haloperidol in two experimental anxiety models in rats: possible role of dopamine. Psychopharmacology (Berl), 1986, 89, 125–130
Страницы: 1, 2
