Таким образом, риск развития тромботических осложнений при приеме ОГК зависит, в первую очередь, от дозы входящих в их состав гормонов (в основном эстрогенов), а также от наличия других факторов риска (курение в возрасте старше 35 лет, гиперлипидемия, повышение артериального давления и т.д.).
Негативная роль тестостерона в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и высоком уровне связанной с ними смертности впервые была описана в 1948 г.. Позже были приведены доказательства того, что подах исследовательской группы ВОЗ, сделанных на заседании в ноябре 1997 года. В приведенных ниже выводах содержится осторожная и, можно сказать, противоречивая оценка, отражающая жаркие споры ученых по этому вопросу. Хотя в выводах отмечается, что прием ОГК с прогестагенами третьего поколения может быть связан с несколько более высоким риском венозного тромбоза, так же отмечается, что употребление ОГК практически не создает дополнительной угрозы для некурящих женщин и тех, кто не подвергается воздействию других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний . Последние исследования не подтвердили первоначальное мнение о якобы более высоком риске венозного тромбоза для прогестагенов 3-го поколения .
5. ОГК и гемостаз.
Эпидемиологическая связь между ОГК, особенно ранних поколений и тромбоэмболическими поражениями была подтверождена многочисленными клиническими и экспериментальными работами, посвященными влянию последних на систему гемостаза.
На сегодняшний день выяснена природа артериальных повреждений — она связана с образованием кровяных агрегаций в результате повреждения стенки сосуда. Более частой причиной тромбоэмболических поражений является, бесспорно, атеросклероз. Тромбоз вен, особенно нижних конечностей, где чаще имеется замедление кровотока, в основном связан с нарушениями в системе гемостаза, хотя склеротические бляшки также играют определенную роль в его развитии. В литературе имеются указания на различные факторы, определяющие гиперкоагуляцию, которые могут участвовать в развитии как артериального, так и венозного тромбозов. Например, снижение уровней антитромбина III может быть одной из причин развития как венозного, так и артериального тромбоза. Тем не менее, известно, что артериальный тромбоз чрезвычайно редок у пациенток с конгенитальным дефицитом антитромбина III . Таким образом, действие эстрогенов и гестагенов должно быть основано на воздействии, как на эндотелий или формирование сосудистых бляшек, так и на систему коагуляции в целом для объяснения возможной причины развития сердечнососудистых осложнений при приеме ОГК. Однако было доказано, что прямая роль ОГК в формировании атеросклеротических бляшек весьма мала. Еще в 70-х годах было показано, что в крайне редких случаях экзогенное введение эстрогенов способно вызвать пролиферацию эндотелия без образования тромбов, однако из-за единичности подобных наблюдений теория прямого действия половых стероидов была отвергнута. Позже была определена весьма существенная роль клеток эндотелия сосудов в местной регуляции гемостаза. На сегодняшний день известно, что поверхность неповрежденного сосудистого эпителия имеет антикоагуляционный потенциал, обусловленный наличием тромбомодулина или гепариноподобных молекул. При повреждении антикоагуляционный потенциал эпителия меняется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, возможно влияющих на белки межклеточного пространства, которые играют роль в клеточной адгезии и формировании тромбов. На сегодняшний день вопрос — каково влияние эстрогенов или гестагенов (в том числе ряда таковых третьего поколения) на данный механизм регуляции гемостаза — остается недостаточно выясненным и требует дальнейшего изучения.
Как известно, гемостаз состоит из двух взаимоуравновешивающих друг друга компонентов — это свертывающая система, способствующая образованию фибрина и фибринолитическая система, растворяющая этот фибрин. Прием гормональных противозачаточных таблеток повышает активность свертывающей системы, но это повышение зависит от дозы гормонов. Рассмотрим влияние ОГК на обе эти системы.
Свертывающая система крови в основном действует путем активации перехода протромбина в тромбин с одновременным превращением фибриногена в фибрин. Активаторами подобного перехода служат ряд ставших энзимами проэнзимов (протромбин, факторы X, IX, VII, XI, XII и прекалликреин), а также кофакторы, регулирующие ферментную специфичность (факторы V, VIII, тканевой фактор, высокомолекулярный кинино-ген). В противовес этим изменениям одновременно включаются два ингибирующих фактора — ингибитор протеиназы антитромбин III и белков С и S. Нарушение этого механизма на каком-либо этапе ведет к развитию про- или антикоагуляционного патологического состояния, что подтверждается повышением риска тромбоза у пациенток с врожденным дефицитом данных факторов .
Еще в начале 70-х годов было описано снижение уровня антитромбина III у женщин, принимавших ОГК, однако, в дальнейшем было доказано, что этот уровень даже при длительном приеме половых стероидов редко достигает 60% от нормы . С появлением в арсенале врача новых низкодозных ОГК эти изменения и вовсе стали исключительно редки .
Таким образом, минимальные изменения уровней антитромбинаIII и свободного протеина 8 (до 10% и 20% соответственно), а также отсутствие значимых изменений фибринопептида А (наиболее информативного маркера коагуляционной активности) при приеме препаратов третьего поколения не вызывает увеличения риска тромбоза — не обнаружено существенных различий во влиянии на факторы гемостаза между последними .
Фибринолитическая система является второй составной частью гемостатического баланса организма, в которой плазминоген превращается в плазмин. Одним из основных активаторов этого процесса является энзим клеток эндотелия — активатор тканевого плазминогена (Т-РА). Рядом исследователей было обнаружено, что снижение уровней плазминогена ТРА и повышение такового ингибитора активатора плазминогена (РАI) обуславливает увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений при приеме. Такая активность может быть проконтролирована путем измерения количества конечного субстрата гемостатического процесса — продуктов деградации фибрина (FbDPs). В работах, в которых это количество было определено, был сделан вывод о том, что у женщин, принимавших высокодозные ОГК (50 и более мкг ЕЕ), уровень FbDPs повышался более, чем на 100%, что подтверждало заявление о зависимости риска развития тромбоэмболических осложнений от дозы гормонов в ОГК .
Таким образом, исследования последних лет не дают основания предположить, что прием ОГК обуславливает активацию лишь свертывающей системы. Однако, такая активация в большей степени имеет место при назначении препаратов, содержащих 50 мкг ЕЕ. В то же время не имеется достаточных объяснений эпидемиологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений, даже при использовании новейших низкодозных комбинаций. Одним из предположений может служить нераспознанный врачом дефект системы гемостаза, например врожденный дефицит антитромбина III и протеинов С и S, который можно было бы предположить при тщательном сборе анамнеза, особенно семейной его части. В рекомендациях Европейского общества контрацепции также дан совет для минимизации риска тромбоэмболических осложнений назначать только низкодозные современные противозачаточные препараты, а также отменять прием этих комбинаций перед предстоящими оперативными вмешательствами.
6. Сосудистые осложнения
Они, как правило, связываются с изменениями липидного обмена. Ряд гестагенов, особенно производных 19-нортестостерона, повышают содержание в сыворотке крови фракции липопротеинов низкой плотности (ЛНП) при одновременном снижении фракции липопротеинов высокой плотности (ЛВП), что является признанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме ОГК напрямую связывается с изменениями уровней липопротеинов сыворотки крови — в последнее десятилетие было опубликовано более 100 работ, посвященных этим изменениям.
В экспериментальных исследованиях, посвященных роли липопротеинов в формировании различных сердечно-сосудистых осложнений, было продемонстрировано, что избыточный уровень ЛНП обладает атерогенным действием на сосудистую систему, стимулируя образование атеросклеротических бляшек интимы сосудов и, как следствие, тромбообразование в области пораженных частей сосудов, приводя в конечном итоге к инфарктам и инсультам. ЛВП, в противоположность первым, обладают сосудопротективным, антиатерогенным действием, способствуя элиминации атеросклеротических наложений и снижая, таким образом, риск вышеуказанных заболеваний.
Полученные данные о негативном действии прогестагенов на липидный метаболизм (повышение уровней ЛНП с одновременным снижением таковых ЛВП) были подтверждены целым рядом работ, в основном эти выводы относились к устаревшим высокодозным ОГК первого и второго поколений, содержащим высокоандрогеничные прогестагены.
По полученным в результате исследований данным следует, что все современные низкодозные ОГК, вне зависимости от фазности, снижают уровень ЛНП, а трехфазные норгестиматсодержащие комбинации дополнительно снижают на 3—4% и соотношение ЛНП/ЛВП, которое является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (чем ниже это соотношение, тем ниже риск). Также было продемонстрировано достоверное снижение уровней ЛНП и незначительное, но постоянное повышение таковых ЛВП в течение первых трех циклов приема препаратов третьего поколения.
Следует заметить, что зависимость между изменениями липидного метаболизма при приеме ОГК и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний не является прямой, т.е. каждый из трех основных классов липопротеинов содержит целый ряд отдельных субфракций, обладающих различными биологическими характеристиками, а большинство работ, посвященных их роли в развитии сердечно-сосудистой патологии, было проведено в основном на мужчинах, гораздо чаще, чем на молодых женщинах. Известно, что эстрогены обладают прямым защитным действием в отношении сосудистых стенок, что предохраняет их от атероматозных поражений. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛВП, что также является защитным фактором против сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может сбалансировать неблагоприятное действие гестагенов, особенно обладающих высокой степенью андрогеничности.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
