В качестве основных причин ИР могут быть: гормональные и метаболические факторы, аутоиммунизация с выработкой антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, изменение молекулы инсулина, изменение структуры рецепторов к инсулину. Существует ряд заболеваний и состояний, при которых возможно снижение числа рецепторов к инсулину (ожирение, акромегалия, болезнь Иценко–Кушинга, СД 2 типа, глюкокортикоиды и др.). При СД 2 типа уменьшается не только количество рецепторов к инсулину, но и число транспортеров глюкозы. Считается, что инсулинорезистентность связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием артериальной гипертонии, других заболеваний сердечно–сосудистой системы и т.д.
Наиболее выражена инсулинорезистентность в скелетных мышцах, и физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину. Поэтому клетки, для функционирования которых необходимо присутствие инсулина, сигнализируют о недостатке инсулина через центральные механизмы и инсулин начинает вырабатываться в больших количествах. Возникает синдром «X» – гиперинсулинизм. При синдроме «X» количество инсулина в крови больного ожирением может повышаться до 90–100 мкЕД/мл (при норме у здорового человека 5–15 мкЕД/мл), то есть в десятки раз. Это позволяет утверждать, что нарушение рецепции инсулина у больных ожирением связано с нарушением углеводного обмена в организме.
Инсулин и обмен веществ
Роль инсулина в регуляции обмена веществ выходит за рамки регуляции уровня глюкозы в крови. В мышечных клетках инсулин активизирует синтез гликогена. В жировой ткани инсулин, с одной стороны, стимулирует образование жиров – в норме 30–40% поглощенной глюкозы превращается в жир. С другой стороны, инсулин является мощным блокатором распада жиров. Жировая ткань – одна из самых инсулин-чувствительных тканей. В мышцах инсулин способствует переходу аминокислот в клетки.
Инсулин стимулирует синтез белков и препятствует их распаду, активизирует синтез АТФ, ДНК и РНК и таким образом стимулирует размножение клеток. Он способствует увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия.
В целом действие инсулина направлено на накопление организмом энергии и структурных материалов. Действию инсулина противостоят такие гормоны, как глюкагон, кортизол, адреналин.
ИР развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени, и только на фоке накопления большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира в адипоцитах и увеличения их размеров (сопровождающееся уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности) развивается ИР в жировой ткани. Уже после 30 лет клетки начинают терять чувствительность к инсулину. Наличие ИР жировой ткани способствует ГИ, необходимому для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину. Возникший ГИ длительное время поддерживает нормогликемию. С другой стороны, ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения.
Развивается порочный круг: инсулинорезистентность – гиперинсулинемия (способствующая ожирению за счет подавления распада жиров) – ожирение – инсулинорезистентность и т.д.. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат b-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, ГИ и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. По последним данным, ИР выявляется задолго (минимум за 15 лет) до появления клиники СД. Гипергликемия натощак, ГИ, нарушение инсулинового ответа, ИР, дислипидемия, абдоминальное ожирение, АГ, макроангиопатия, микроальбуминурия, протеинурия и ретинопатия появляются задолго до клиники и установления диагноза СД 2 типа.
Ряд исследований свидетельствует о развитии МС вследствие длительного течения АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР.
Артериальная гипертензия и метаболический синдром
АГ часто является одним из первых клинических проявлений МС. В основе патогенеза АГ при МС лежит ИР и вызванная ею компенсаторная ГИ в сочетании с сопутствующими метаболическими нарушениями.
ГИ приводит к развитию АГ посредством следующих механизмов.
ИР повышает уровень инсулина плазмы, который, в свою очередь, находится в прямой связи с увеличением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек.
ИР способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС), тем самым, увеличивая сердечный выброс, а на уровне сосудов вызывает их спазм и повышение ОПСС.
ГИ играет существенную роль в атерогенезе. Хроническая ГИ в ответ на систематически избыточное питание приводит к переполнению липидами (триглицеридами) жировой ткани и снижению числа рецепторов инсулина в качестве защитной реакции клетки, вследствие чего возникает ИР, гипер– идислипопротеидемия и гипергликемия с отложением липидов в стенке артерий. Появление в стенке артерий аномальных липидных отложений вызывает развитие реакций иммунологической защиты в самой сосудистой стенке. Этим может объясняться формирование пенистых клеток и морфологическое сходство процесса атероматоза с картиной асептического воспаления. Т.о. формируется «порочный круг», имеющий своим следствием развитие атеросклероза.
Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин–ангиотензин– альдостероновой системы (РААС) и формирование АГ.
Инсулин является прямым вазодилатирующим агентом, поэтому ИР сама по себе способствует повышению ОПСС.
Инсулининдуцируемая вазодилатация является полностью NO–зависимой. Определенный вклад в генез и становление АГ при МС вносит дисфункция эндотелия сосудов.
Одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия является дефицит оксида азота – NO (либо недостаточная его продукция, либо его инактивация). При АГ к дефициту NO может привести образование избыточного количества свободных радикалов и деградация брадикинина. Поскольку биохимические изменения, лежащие в основе дефицита NO и дисфункции эндотелия, ведут к атеротромбозу, их также можно отнести к метаболическим нарушениям .
В норме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена (AT) в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции AT.
При ИР подавление инсулином глюкозо–стимулируемой экспрессии гена AT в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается, и секреция AT усиливается. По–видимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции AT–II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии.
Ренальная гиперсимпатикотония
Ренальная гиперсимпатикотония являясь характерной особенностью инсулининдуцированной артериальной гипертензии, возникает, как последствие ГИ стимуляции центральных механизмов СНС и как результат увеличения выделения НА в симпатических синапсах почек вследствие активизации почечной тканевой ренин–ангиотензиновой системы (РАС) в условиях ИР.
Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках. Повышение ренина активизирует РААС. Увеличение концентрации AT–II воздействует на рецепторы резистивных сосудов и на AT–I рецепторы в нейромышечных синапсах скелетной мускулатуры. В результате возникает подъем АД, что приводит к ухудшению кровотока скелетных мышц и понижению транспорта глюкозы в мышцах, к дальнейшему нарастанию показателей ИР и компенсаторной ГИ.
В условиях ГИ происходит блокирование трансмембранных ионообменных механизмов (снижается активность трансмембранного фермента Na+, K+ и Са2+ – зависимой АТФазы), тем самым повышается содержание Na+ и Са2+ и уменьшается содержание К+, Mg2+, рН внутри клетки, в том числе и в гладких миоцитах. Это приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов, AT–II и повышению.
У больных с ИНСД генетическая предрасположенность к АГ подтверждается наличием АГ у родителей, что сочетается с нарушениями Na+/Li+ противотранспорта. И наоборот – при отсутствии семейного анамнеза АГ у больных ИНСД нефропатия и гипертония развиваются реже.
АГ при ожирении и ИР может быть связана с гиперлептинемией. Лептин – гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани. Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения. Уровень лептина тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), артериальным давлением (АД), концентрацией АТ–II и норадреналина. Инсулин и лептин регулируют чувство насыщения на уровне дугообразного и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, стимуляция которых приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме.
Наличие причинной связи между гиперлептинемией, повышенной активностью СНС и АГ у пациентов с ожирением, что подтверждается рядом исследований.
Основная триггерная роль в развитии синдрома АГ отводится ГИ и ИР. Допускается, что у разных больных ГИ и ИР, являясь первичными метаболическими эффектами, могут вызвать развитие АГ разными путями или их сочетанием. В одних случаях может преобладать задержка натрия и воды, а в других – усиление сердечного выброса и повышение ОПСС. Один и тот же механизм развития АГ может быть обусловлен разными причинами. Так, например, задержка натрия может быть вызвана как прямым действием инсулина, так и опосредовано, через активацию симпатоадреналовой системы и РААС. И если в последнем случае активность ренина плазмы будет повышена, то в других, где ведущим является механизм непосредственной задержки натрия под действием инсулина, активность ренина плазмы может быть компенсаторно снижена. Это может служить основой для объяснения противоречивости полученных ранее данных о роли того или иного фактора (катехоламины, РАС, альдостерон) в повышении АД при АГ. С точки зрения гипотезы о первичной роли ГИ и ИР в развитии АГ популяция больных АГ гетерогенна, но эта гетерогенность заключается не в причине АГ, а в путях реализации этой причины.
Изменения липидного состава крови
Ожирение в области живота (мужской, абдоминальный, центральный или яблоковидный тип) является ведущим признаком МС. Именно этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов (ТГ). В результате активации липолиза образуется большое количество свободных жирных кислот (СЖК) в крови, которые в избытке поступают из жировых клеток в портальную циркуляцию и печень. В условиях ГИ печень, использующая в качестве энергосубстрата ЖК, начинает синтезировать из глюкозы большое количество ТГ, что сопровождается повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением ЛПВП. Для дислипидемии при МС характерно увеличение уровня ТГ, общего ХС, ЛПНП и снижение ЛПВП. Именно этому типу дислипидемии в последнее время придают большое значение в связи с повышенным риском сердечно–сосудистых осложнений. В 2–4 раза повышается риск развития ИБС и в 6–10 раз – острого инфаркта миокарда по сравнению с общей популяцией. Дислипидемия сопровождается увеличением концентрации атерогенных липопротеидов с большой молекулярной массой, что приводит к повышению вязкости плазмы, повышению ОПСС и поддерживает высокий уровень АД.
Страницы: 1, 2, 3
