Стадии ОЛ:
1 стадия. Первая атака заболевания – это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от лечения. Начальная стадия при ОЛ не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации – повышенная утомляемость, слабость - неопределенны, наблюдаются не у всех больных.
2 стадия. Ремиссия. Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующиеся полной нормализацией, клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, м.б. незначительная анемия (не ниже 100гл), небольшая тромбоцитопения (не менее 100х109л).
Не полная клинико-гематологическая ремиссия - это состояние, при котором нормализуется клиническое показатели и гематограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток.
3 стадия. Рецидив заболевания . обусловлен реверсией лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяцией из-под контролирующего действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1 стадии и труднее поддается терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферическом крови - цитопения.
В соответствии с числом ремиссий м.б несколько рецидивов.
Полные клинико-гемотологические ремиссии более 5 лет (4 стадия) многие авторы расценивают как выздоровление однако рецидивы лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.
Терминальная стадия лейкоза может выделяться как завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии.
ЛЕЧЕНИЕ ОЛ.
Современный этап химиотерапии отличается применением программ, составленных в зависимости от патоморфологических форм, особенностей течения заболевания. Эти программы позволили добиться ремиссии у 80-95% детей и 60-80% взрослых. Основное в лечении – цитостатическая терапия, направленная на максимальное уничтожение опухолевых клеток.
Разработка программ цитостатической терапии согласуется с данными клеточной кинетики при ОЛ. Известно, что пролиферирующие клетки проходят фазы митотического цикла: фаза митоза М, самая короткая, характеризуется образованием 2 дочерних клеток, постмитотическая фаза G1 - отражает период стабилизации, отдыха, фаза синтеза S - характеризуется синтезом, удвоением ДНК, премитотическая фаза G2, когда клетка готова к делению.
С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на 2 группы.
Первая группа – это химические агенты, специфически действующие на клеточный цикл. Вторая - вещества действию которых проявляется независимо от цикла (циклонеспецифические).
Основные группы противолейкозных препаратов. глюкокортикостероиды - нециклоспецифические, блок g1,s антиметаболиты: 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат - циклоспецифические, вступают в конкурентные отношения с метаболитами, с предшествниками нуклеиновых кислот.
Цитозин - арабинозид (цитозар) - антикистаболит, блокирует синтез ДНК - циклоспецифичен. растительные алкалоиды, атимитотические средства - винкристин, винбластин - нециклоспецифичены, в больших дозах блок g2т. алкилирующие средства - циклофосфан - нециклоспецифичен, блок G фазы. производные нитромочевины – циклоспецифичны, лигибируют рост лейкозных клеток. противоопухолевые антибиотики (даунорубицин, рубиномицин, адренамицин) - ингибируют рост лейкозных клеток, подавляя синтез ДНК, РНК ферменты (L-аспирагиназа, этапозид), L-аспирагиназа нециклоспецифична, блок в G1, S фазе (разлагает аспирин). Этапозид действует в G2 фазе. анракиноины (митоксантрон, амсакрин) - фазовонеспецифичны.
Необходимо учитывать следующие принципиальные положения: сочетание цитостатических препаратов оказывает большее цитостатическое действие, причем комбинировать необходимо препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифическими препаратами, чтобы охватить большее количество лейкозных клеток. соблюдение цикличности и прерывистости в применении препаратов длительность , упорность , достаточная активность терапии
В комбинированной цитостатической терапии различают следующие этапы:
1. индукция ремиссии
1. консолидация ремиссии
1. профилактика нейролейкемии
1. лечение в ремиссию
1. постиндукционная терапии индукция ремиссии заключается в проведении курсовой цитостатической терапии по эффективным программам при условии развития ремиссии следующим этапом является консолидация (закрепление) ремиссии. Допустимо повторное индукционной терапии или проведение более агрессивных схем.
Задачей лечения в период ремиссии является дальнейшая максимальная редукция бластных клеток. В этот период осуществляют непрерывную низкодозную поддерживающую терапию иили периодические курсы реиндукции.
Лечение нелимфобластных (острых миелоидных) лейкозов: современная терапия острых миелодных лейкозов (ОМЛ) включает как химиотерапию так и трансплантацию костного мозга.
Первичная доза лечения называется индукционной химиотерапией. Наиболее эффективными препаратами являются цитарабин (ара-Д.) и антрациклин (даунорубицин). Базисная программа «7+3» заключается в использовании ара-Д. В дозе 100 мгм2сутки в течении 7 дней и даунорубицина в дозе 45 мгм2сутки в течении 3 дней при непрерывной инфузии.
В последние 15 лет с целью повышения эффективности производилась многочисленные попытки модификации основной программы терапии острых нелимфобластных лейкозов. Однако увеличение доз продолжительности курса, добавление препаратов других групп не привели к существенному улучшению результатов индукционной терапии.
Схема лечения «5+2» дает на 10% ремиссий меньше (цитозар 100мгм2 5 дней, рубомицин 60мгм2 2 дня.
Схема ОАН - онковин 2мгдень вв, цитозар 100 мгм2 7дней, преднизолон 100 мг внутрь 5 дней.
Схема ДАТ ( схема 7+3+ тиогуанин) 100мгм2 внутрь ежедневно сразу после констатации полной ремиссии проводят несколько (обычно 3) курсов консолидации по программе индукции или близкой к ней. Но наиболее современным подходом к проблеме постиндукционной терапии является проведение нескольких курсов терапии, интенсивность которых превышает индукционную, для этой цели используется программы терапии, включающие так называемые высокие дозы цитозара (до 3 гм2 каждые 12 часов)
При сохранении полной ремиссии переходят к следующему этапу – поддерживающей терапии в ремиссии: курсы «5+2» проводят с интервалом 2,5-3 недели в течении 5 лет. Другой вариант терапии в ремиссию: ежемесячные введения Ара с 200мгм2 5 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами: 1 мес 6-меркаптопурин 75 мгм2 каждые 12 часов 5 дней, 2 мес - циклофосфан 1000 мгм2 1 день курса, 3 мес - производные нитромочевины 75 мгм2 1 день, 4 мес - рубомицин 45 мгм2 1,2 день курса, 5 мес - винкристин 2 мг 1 день курса. Затем препараты меняются в отраженном порядке.
По данным многих авторов, риск рецидива после химиотерапии от 60-90%, а пятилетняя выживаемость 10-50% больных острыми нелимфобластными лейкозами. Проведение трансплантации костного мозга (ТКМ), особенно у молодых лиц (моложе 20) дает пятилетнюю выживаемость после ТКМ наблюдается в 40-60% случаев. У больных старше 30 лет строгих преимуществ ТКМ не существует : длительная выживаемость достигается в 30-40% случаев после ТКМ и в 20-40% случаев после химиотерапии. Для подготовки больных к ТКМ применяют высокие дозы циклофосфана или цитозара и тотальное терапевтическое облучение тела. Нормальные костномозговые клетки должны быть получены от HLA- идентичного донора - сиблинга. Для ТКМ требуется несколько игл большого диаметра для аспирации костного мозга. Донору дают наркоз и помещают в положение на животе. Из обеих задних подвздошных остей делают примерно 200 аспираций. Набирают примерно 1 литр костного мозга, который затем фильтруют и вводят вв реципиенту. Инфузированные клетки находят дорогу в костный мозг и в течении 3-4 недель, восстанавливают кроветворение. После трансплантации костного мозга рецидивы наступают у немногих больных, а основной причиной смерти являются осложнения трансплантации: отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, иммунодефицит.
Химиотерапия больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ): прогресс в развитии противолейкозной терапии особенно демонстративен при ОЛЛ. Количество полных ремиссии достигается до 90% детей и 70-80% у взрослых.
Для индукции ремиссии используется следующие программы:
ВПР винкристин 1.5 мгм2 1 и 3-й дни рубомицин 60 мгм2 3-4-5-й дни преднизолон 40 мгм2 ежедневно 8 дней
ЛА-ВРП
L-аспарагиназа 15000 ЕДм2 1-5
8-12
15-19
22-26 дни
VcR 2 мг вв 8,15,22 дни
RmC 30-60 мгм2 8,15.22 дни преднизолон 40 мгм2 8-12
АЦОП (СНОР) адриабластин 50 мгм2 1 день циклофосфан 750 мгм2 1 день онковин 2 мг 1 день преднизолон 100 мгм2 1 5 день
Этап консолидации ремиссии осуществляется построением индукционных программ или интенсификация их.
(СНОР, РОМР, СОАР)
СОАР циклофосфан 50 мгм2 каждые 8 часов 4 дня винкристин 2 мг 1 день вв
(онковир) цитозар 50 мгм2 каждые 8 часов преднизолон 60 мгм2 внутрь 4 дня.
Поддерживающая терапия в ремиссии ОЛЛ - признанный и необходимый этап терапии (начинается через 7-10 дней после консолидации)
6-меркаптопурин 75 мгм2 внутрь ежедневно 5 дней в неделю метотрексат 20 мгм2 1 раз в неделю на 6 дней циклофосфан 200 мгм2 1 раз в неделю 7 дней.
Каждые 2-3 мес проводят курсы усиления (СОАР, РОМР, СНОР).
Профилактика и лечение нейролейкемии:
Профилактика нейролейкоза должна начинаться рано - в периоде индукционной терапии. Многие зарубежные гематологи предпочитают комбинированный метод, включающий облучение головы в суммарной дозе 18-24 Гр и эндолюбальное введение метотрексата 12,5 мгм2 4-6 раз интервалом 3-5 дней, возможно сочетание метотрексата и цитозара (30 мгм2 ). Тестом, подтверждающим диагноз, является исследование ликвора, глазного дна, ЭЭГ, присоединение неврологической симптоматики, для лечения - наиболее универсальным средством является интратекальное введение метотрексата в дозе 12,5 мгм2 каждые 5 дней.
Помимо метотрексата, можно вводить и другие цитостатические препараты: цитозар (30 мгм2 ), циклофосфан (80-100 мгм2 ). В случае недостаточного эффекта целесообразно использовать лучевую терапию в локальной разовой дозе 50-200 Гр через 1-2 дня, курс продолжают до клинического эффекта. Лечение нейролейкоза следует продолжать до полной санации ликвора.
Симптоматическая (вспомогательная) терапия ОЛ: наличие прогрессирующего злокачественного лейкозного процесса, проведение цитостатической терапии, сопровождающейся тяжелым токсическим действием, глубокое нарушение и депрессия нормального гемопоэза на фоне самого процесса, усиливаемые цитостатической терапией, ведут к различной степени декомпенсации клинического состояния больных. Это определяет необходимый объем лечебных мероприятий , называемых зарубежными гематологами поддерживающей (вспомогательной) терапией, терапией прикрытия.
Вспомогательная терапия включает трансфузионную заместительную терапию, дезинтаксикационное лечение, иммунотерапию, лечение инфекционных осложнений, профилактика и лечение нейролейкемии.
Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение переливаниями недостающих компонентов крови? При прогрессирующем снижении содержания гемоглобина ( 60 гл и менее) показаны переливания эритроцитарной массы, трансфузии концентрата тромбоцитов показаны больным при снижении тромбоцитов ниже 20х109 или при развитии геморрагического синдрома. Трансфузия тромбоцитов обеспечивают остановку кровотечений и понижение тромбоцитов над критическим уровнем, летальность от геморрагического синдрома снижается почти в 3 раза. В борьбе с геморрагическим синдромом используется Е-аминокапроновая кислота, дицинон, адроксон, плазма. Причиной геморрагического синдрома может быть не только тромбоцитопения, но и развитие ДВС-синдрома, который чаще развивается при остром промиелоцитарном лейкозе (М3). Наличие в клетках М3 большого количества гранул, содержащих кислые мукополисахариды, обуславливает развитие ДВС-синдрома, клинически выражающегося в тяжелой кровоточивости. До разработки современных методов лечения М3 основной причиной смерти являлись кровоизлияния в мозг. В настоящее время для купирования геморрагических осложнений при М3 одновременно с химиотерапией применяется гепарин 1,503,0 мгкг м.т.сут , большие дозы тромбоцитов (1-2 Ед10 кг м.т.) и свежезамороженная плазма.
Наиболее эффективными дезинтаксикационными средствами являются гемодез, растворы альбумина, реополиглюкин, солевые растворы, 20% раствор сорбита или 15% раствор маннита.
Управляемая гемодилюция снижает концентрацию токсических веществ в плазме, а последующий форсированный диурез обеспечивает их удаление их организма. Эффективны экстракорпоральные методы: гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, бластаферез.
Цель иммунотерапии - снятие иммунологической противоопухолевой толерантности , организация активного иммунологического ответа.
Существует активная иммунотерапия, пассивная и адоптивная. Активная иммунотерапия может быть специфической и не специфической. Специфическая - заключается в иммунизации аутологичными или аллогенными клетками другого больного с аналогичным заболеванием . с целью неспецифической активной иммунологической применяется вакцина БЦЖ и др. Пассивная иммунотерапия состоит в введении сывороток, иммуноглобулинов. Адаптивная терапия - это пересадка костного мозга, лимфоидных органов, введение лейкоцитов.
Более перспективным направлением в иммуномодулирующей терапии является применение препаратов интерферона. И лейкоцитарный интерферон и рекомбинантный реаферон характеризуются большим диапазоном терапевтического действия. На фоне введения реаферона уменьшаются симптомы интоксикации, сокращаются размеры лимфоузлов, печени и селезенки, снижается количество лейкозных клеток в крови.
Наиболее перспективным направлением иммунологического плана, можно считать использование моноклональных антител (МА) в соответствии с фенотипом при различных формах ОЛ.
ЛЕЧЕНИЕ инфекционных осложнений: основным методом их лечения является своевременная и адекватная антибактериальная терапия. Необходимо применять антибиотики широкого спектра действия, целесообразнее комбинировать антибиотики различных классов: пенициллины, аминогликозиды, цефалоспорины (с учетом чувствительности микрофлоры). В тех случаях, когда лихорадка продолжается более 48 часов, схему антибиотикотерапии меняют. Для восстановления иммунологической защиты применяются стимуляторы естественного иммунитета: продигиозан, -глобулин, лизоцим, интерферон. В результате появления антибиотиков нового поколения их группы пенициллинов, аминогликазидов и цефалоспоринов, а так же нового антибиотика бетта-лактама, эффективность лечения бактериальных инфекций заметно повысилась.
Лечение вирусных осложнений соответствует общим принципам лечения инфекций, существенной антивирусной активностью особенно в отношении герпетических вирусных инфекций обладают ацикловир (зовиракс) и видарабин.
Грибковое поражение слизистых оболочек поддаются лечению нистатином и леворином, противогрибковым действием обладает и 5-НОК. ПРИ ТЯЖЕЛЫХ ГРИБКОВЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ПРОЦЕССАХ С РАЗВИТИЕМ сепсиса, показано лечение амфотерицином при глубокой миелодепрессии со снижением числа гранулоцитов ниже 0.2х109л , когда резко возрастает опасность инфицирования, целесообразно изоляция и полуизоляция больных в стерильных блоках, асептических палатах, с целью профилактики эндогенного инфицирования применяется стерилизация кишечника (антибиотиками, бактериофагами).
ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ : одним из самых главных прогностических критериев является ВОЗРАСТ больного. У взрослых моложе 30 лет удается индуцировать ремиссии. Критическим возрастом для прогноза является 30-60 лет. Значимость пола для прогноза меньшая, чем возраста. Однако, у женщин ремиссии и индуцируются достоверно чаще ,чем у мужчин.
Неблагоприятными прогностическими факторами являются: высокая лихорадка, инфекции, кровотечения, большие экстрамедуллярные разрастания, нейролейкоз.
Некоторые гематологические данные: лейкоз более 20х109л, бластоз более 50х109л, анемия менее 90 гл, тромбоцитопения менее 30х1012л,- считаются прогностически плохими.
Имеет плохое прогностическое значение тип лейкоза М3,М4,Л3. Цитогенетические исследования показали, что нормальный кариотип коррелирует с более высокой частотой ремиссий и выживаемостью больных. Изучение функционального состояния лейкозных клеток позволило выявить дополнительные прогностические факторы, сохранение колониеобразующей способности, кинетические параметры. Наличие многих неблагоприятных факторов приводит к резистентности к проводимой цитостатической терапии.
По последним данным безрецидивные ремиссии более 5 лет - 30-40% у больных с ОЛЛ, 15-20 % у больных ОМЛ.
Говоря о перспективах научных исследований в области лечения ОЛ, следует назвать такие основные проблемы как создание и изучение новых противолейкозных препаратов, в частности, обладающих дифференцирующим действием и совершенствование методов трансплантации костного мозга, в особенности аутологичной ТКМ.
Страницы: 1, 2
