Этот файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru or medreferats@usa.net or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov
Пишем рефераты на заказ - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru
В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.
Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!
ГЕМОБЛАСТОЗЫ И ЛЕЙКОЗЫ
ГЕМОБЛАСТОЗАМИ 0 называют группу опухолей, возн икших из кроветворных клеток. 2 ОПУХОЛЬЮ 0 называют плохо контролируемую организмом плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.
ЛЕЙКОЗЫ - это гемобластозы, при которых костный мозг повсе- местно заселен опухолевыми клетками. ЛЕЙКОЗЫ - опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным по- ражением костного мозга.
Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы, возникшие из кроветворных клеток, но представляющие собой вне- костномозговые разрастания бластных клеток. Несколько реже других гемобластозов встречаются лимфоцитомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг. ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ Роль ионизирующей радиации. 0
Весьма поучительна частота острых лейкозов среди больных спондилезом, которым с целью обезбаливания облучали позвоночник.
Роль химических мутагенов. 0 Возможность повышения частоты лей- козов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна дав- но. Роль вирусов. 0 К настоящему времени существует большой экспе- риментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены вирусные онкогены - гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном.
2Роль наследственности. 0 Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегестриро- ваны генетические дефекты с изменениями или без изменений хромо- сом.
2ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ.
- 6 -
Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлени- ями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это положение не всегда справедливо.
Гемабластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к катего- рии первичных признаков. Прежде всего это своеобразная "систем- ность" поражения, обусловленная ранним метастазированием опухоле- вых клеток в органы кроветворения. Следующим важным признаком яв- ляется угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста. Это понятно, для того, чтобы возникла опухоль, состояляющие ее клетки должны получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нор- мальными гомологами.
2Диссеминация лейкозных клеток 0 относится к первичным механиз- мам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветвор- ных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по систе- ме кроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, в норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные бласт- ные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно состав- ляют десятки процентов.
Если метастатический путь распространения рака всегда казался несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метатстазов и основной опухоли, то для лейкозов такое метастатическое расп- ространение опухолевых клеток представляется невозможным. Вопрос был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов.
2Клоновое происхождение гемобластозов. 0 Само по себе подтверж- дение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служит серьезным основанием для представления о том, что лейкоз- ные клетки являют собой клон - потомство одной мутировавшей клет- ки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.
Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эрит- ремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные спе- цифические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационно- го воздействия и доказательством мутационной природы этих форм острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.
При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическо- му и поверхностному иммуноглобулину.
Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:
- 7 -
1) асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации вследствие нарушения, а чаще блокады - дифференциации;
2) большая продолжительность жизни;
3) удлинение генерационного времени (времени клеточного или митотического цикла) почти вдвое (до 48-84 часов) без значитель- ного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы;
4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций - про- лимерирующей и непролиферирующей.
Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратив- шая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много раз превышающему регламентированное число делений нормальной клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за 3 месяца) дает огромное количество клеток - 10 512 0, массой около 1 кг. Прдполагается, что именно это число лейкозных клеток является тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого лейкоза. В действительности этот происходит значительно медлен- нее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток - пролиферирующая субпопуляция.
Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе боль- шинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появле- ние вначале одной, а затем, из не, множества лейкозных клеток - лейкозного клона.
2Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов. 0 Впервые концепция опухолевой прогрессии была выдвенута в 1949 году Фулд- сом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей.
Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозо- логию А.И.Воробьевым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой прогрессии существенно отличается от первоначального следующимим особенностями: во-первых, доказана клональность лейкозов челове- ка, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение од- ной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально строго однородных; во-вторых, было показано, что в основе прог- рессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная, лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных клонов - субклонов, отбор кото- рых и определяет изменчивость свойств опухоли.
В последние годы продемонстрирована неслучайность, специфич- ность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прог- рессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоно- вый характер. Дальше организм начинает "работать" против себя: из множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль, преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным
- 8 -
субклонам, а субклон, наиболее подвластные регулирующим системам организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возмож- ности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с естественным отбором, происходящим в природе.
На настоящее этапе наших знаний патогенезе гемобластозов че- ловека можно следующим образом свормулировать 2 закономерности их 2опухолевой прогрессии.
1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоно- вую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интер- валом.
2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.
3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, опре- деляющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.
4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматичес- кая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровож- дается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.
5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять фер- ментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.
6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпивает скач- кообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.
7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизиро- ваться, т.е. метастазировать в костный мозг.
8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, ме- татстазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они име- ют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.
9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает ка- чественно новый этап в ее развитии. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической тера- пии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.
Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрес- сии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойствен- ны конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных
- 9 -
органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам.
Каждый этап прогрессии представляет собой качественное изме- нение клеток, причем нередкл лишь некоторой их части.
Итак, опухолевая прогрессия представляет собой качественное изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие в результате повышенной изменчивости их генетического оппарата, приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов.
2Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опу- 2холей системы крови. 0 Для разделения злокачественных и доброка- чественных опухолей системы крови в качестве критерия принимается наличие или отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прог- рессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода опухоле- вого роста позволяет относить такой лейкоз к категории доброка- чественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной систе- мы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важ- ным признаком является клинический динамизм злокачественной опу- холи, с одной стороны, и монотонное течение без проявления ка- чественных сдвигов при доброкачественных - с другой.
Данная дифференциация двух типов опухолей системы крови до некоторой степени условна, т.к. одна и таже опухоль может быть и доброкачественной (хронический миелолейкоз и лимфолейкоз на про- тяжении большей части болезни), и злокачественной (те же лейкозы в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз или саркому).
2Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобласто- 2зах. 0 Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза.
По-видимому, нет какого-то одного механизма угнетения нор- мального кроветворения, таких механизмов может быть несколько. Известно, что угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при сублейкемическом миелозе связано с постепенным вытестением нор- мального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза кост- ного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Культуральные исс- ледования показали, что и сыворотка больных, и сами лейкозные клетки при разных формах лейкозов оказывают и подавляющее, и сти- мулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кровет- ворных клеток. Доказано, что лейкозные клетки способны избыточно вырабатывать колониестимулирующий фактор, специфически сильнее действующий на лейкозные, чем на нормальные, клетки-предшествен- ники гемопоэза.
Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более актив- но, чем нормальные, отвечать на ростовые факторы - лимфокины.
Одни исследователи предполагают механическое вытеснение лей-
- 10 -
козными клетками нормальных, другие - конкуренцию за питание нор- мальной и патологической групп клеток. Не отрицая эти механизмы, необходимо отметить специфичность этого феномена при лейкозах, когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи.
Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематичес- ки как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латент- ного периода, в течение которого в одной из таких нормальных кле- ток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены) ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных рост- ков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации, происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли.
2
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ Еще в конце прошлого века все лейкозы по морфологии клеток были разделены на две группы: 2 острые и хронические.
Группу 2 острых лейкозов 0 объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют молодые, так называемые бластные клетки. Наз- вание форм острого лейкоза происходит от названий нормальных предшественников опухолевых клеток: миелобласты, эритробласты, лимфобласты и др. Острый лейкоз из морфологически неидентифициру- емых бластных клеток получил название недифференцируемого.
В группу 2 хронических лейкозов 0 входят дифференцирующиеся опу- холи системы крови. Основной субстрат этих лейкозов составляют морфологически зрелые клетки. По ФАБ-классификации острые лейкозы подразделены на 3 группы:
I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы: Лимфобластные лейкозы:
III. Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический синдром (МДС).
2Классификация хронических лейкозов, 0 так же как и острых, под- чинена практическим целям. Все хронические лейкозы отличает одна особенность: они длительно (за редким исключением) остаются на стадии моноклоновой доброкачественной опухоли.
Будучи зрелоклеточными опухолями, хронические лейкозы обозна- чаются по названиям зрелых и созревающих клеток, которые состав- ляют субстрат опухоли. Выделяют следующие варианты хронических лейкозов:
1. Хронический миелолейкоз (вариант с Ph-хромосомой взрослых, стариков и вариант без Ph-хромосомы).
2. Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph-хромосомой.
3. Детская форма хронического миелолейкоза с Ph-хромосомой.
4. Сублейкемический миелоз.
5. Эритремия.
6. Хронический мегакариоцитарный.
- 12 -
7. Хронический эритромиелоз.
8. Хронический моноцитарный.
9. Хронический макрофагальный.
10. Хронический тучноклеточный.
11. Хронический лимфолейкоз.
12. Волосатоклеточный лейкоз.
13. Парапротеинемические гемобластозы.
2КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ.
Острый лейкоз - заболевание из группы гемобластозов, злока- чественная опухоль кроветворной ткани, исходящую из костного моз- га, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные бластные клетки,соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.
Клинические проявления острого лейкоза являются следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных кле- ток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (около 1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности ор- ганизма.
Основой клинической симптоматики острого лейкоза служат про- цессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормаль- ного кроветворения. Хотя симптомы развернутой фазы нелеченного острого лейкоза весьма разнообразны и охватывают почти все важ- нейшие системы организма, однако основная клиническая картина очерчена ярко и типично, она складывается из четырех основных синдромов:
1) гиперпластического;
2) геморрагического;
3) анемического;
4) интоксикационного.
2Гематологическая картина острых лейкозов.
Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма ха- рактерна. Помимо анемии (нормо- или гиперхромной, макроцитарной) и тромбоцитопении, отмечаются изменения числа лейкоцитов в до- вольно широких пределах: от 0,1 х 10 59 0/л до 100 х 10 59 0/л с преобла- данием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных ко- личество лейкоцитов превышает 50 х 10 59 0/л.
Клеточный состав гемограммы и миелограммы чаще бывает моно- морфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегмен- тоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми грану- лоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кро- ветворении - лейкемическое зияние (hiatus leikemicus), характер-
- 13 -
ная для острого лейкоза.
При нелимфобластных лейкозах в периферической крови могут об- наруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, мета- миелоциты, несколько маскирующие феномен лейкемического зияния. Однако их количество невелико (обычно не более 10%), значительно меньше, чем при хроническом миелолейкозе.
У 20% больных отмечаются алейкемические формы заболевания (отсутствие бластных клеток в гемограмме). Однако в этих случаях состав периферической крови не остается нормальным. Как правило, наблюдается панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), в гемограмме нарушаются клеточные соотношения, чаще за счет преоб- ладания лимфоцитов. В таких случаях особую диагностическую цен- ность имеет исследование костного мозга.
В трепанате при острых лейкозах выявляют диффузную или круп- ноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с на- рушением нормальных соотношений костномозгового кроветворения, увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости и участками кровоизлияний.
2Стадии острого лейкоза.
2I стадия. Первая атака заболевания. 0 Эта стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания, установления диагно- за, начала лечения до получения эффекта от проводимого лечения.
2II стадия. Ремиссия. 0 Ремиссия острого лейкоза - это невилиро- вание патологических проявлений процесса под воздействием проти- волейкозной терапии, называемой терапией индукции. Различают пол- ные и неполные ремиссии.
В соответствии с международными критериями полной клинико-ге- матологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматии (длительностью не менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в ми- елограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Учитывая возможность миелотоксического воздействия терапии индук- ции, в период становления ремиссии может быть незначительная ане- мия (не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 х 10 59 0/л зрелых гра- нулоцитов) и небольшая тромбоцитопения (не менее 100 х 10 59 0/л). Ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализа- ции этих показателей.
.
