Эндотелиальные клетки обладают уникальными свойствами. Особенности строения их мембран и целый ряд выделяемых ими веществ (простациклин, NO и др.) препятствуют активации свертывающей системы крови, происходящей на любой другой поверхности. Кровь циркулирует в жидком состоянии до тех пор, пока сохраняется целостность эндотелия, покрывающего внутреннюю поверхность сосуда. В эндотелии синтезируются вещества, необходимые для адгезии тромбоцитов, стимуляторы и ингибиторы фибринолиза и вещества, играющие важнейшую роль в регуляции тонуса сосуда.
Если клетки эндотелия повреждаются, то обнажается субэндотелий: базальная мембрана, коллагеновые и эластичные волокна, фибробласты, гладкомышечные клетки. Контакт с поврежденными эндотелиальными клетками, активирует свертывающую систему крови сразу в нескольких направлениях – стимулируется тромбоцитарный гемостаз, внутренний и внешний пути плазменного гемостаза. Тромбоциты первыми реагируют на любое повреждение эндотелия, поэтому образование тромбоцитарного тромба называется первичным гемостазом. В начале тромбоциты адгезируются к субэндотелию. Для этой реакции необходим фактор Виллебранда – крупномолекулярный белок, вырабатываемый эндотелием и содержащийся в субэндотелии плазмы и тромбоцитов. Тромбоциты прикрепляются к поврежденному эндотелию. В процессе активации тромбоциты выделяют гранулы с активными веществами, такими как АДФ, адреналин, тромбоксан А2, тромбоцитарный фактор роста и др. Эти вещества вызывают сразу две реакции: провоцируют спазм сосуда и стимулируют агрегацию тромбоцитов. Агрегаты тромбоцитов соединяются между собой, образуя единую сеть актомиозиновых волокон, которые позднее сокращаются, обеспечивая уплотнение всего тромба (ретракция кровяного сгустка). Агрегация тромбоцитов обычно происходит локально и ограничивается местом повреждения эндотелия. Этому способствует то, что в здоровых участках эндотелия вырабатывается простациклин, который вызывает дилатацию сосудов и является мощным дезагрегантом. Одновременно с тромбоцитарным активируется и плазменный гемостаз. Его конечным этапом является образование плотных нерастворимых нитей фибрина, укрепляющих тромбоцитарный тромб. Конечный этап свертывания запускается двумя путями: внешним и внутренним. При небольших повреждения активируется прежде всего внутренний путь свертывания. Он запускается контактом с XII фактором. Большинство факторов свертывания, включая XII, в активном состоянии являются протеазами, отщепляющими часть молекулы от следующего фактора, переводя его из неактивного состояния в активное. При этом каждый раз в реакцию вовлекается все большее число молекул (так называемый принцип каскада). XII фактор активирует, таким образом, XI, а тот в свою очередь, IX. Активный IX фактор при участии фосфолипидов, VIII фактора свертывания и кальция, отщепляет часть молекулы от X фактора, переводит его тоже в активное состояние. На этом этапе заканчивается разделение внутреннего и внешнего путей свертывания и начинается его конечный этап. Повреждение клеток сопровождается выделением тканевого тромбопластина. Тромбопластин, связываясь с VII фактором свертывания, переводит его в активное состояние. Активированный VIII фактор напрямую вызвает активацию X фактора. На этом заканчивается внешний путь свертывания. Активированный VII фактор способен активировать X фактор не только напрямую, но и опосредованно через активацию IX фактора, что образует «мостик» между внешним и внутренним путями свертывания. Таким образом, и внутренний, и внешний путь свертывания заканчивается на одном и том же – на образовании активного X фактора. Далее начинается конечный этап свертывания, общий для двух путей. Он состоит из двух основных реакций. Первая – образование тромбина и его неактивного предшественника – протромбина. Активный X фактор свертывания (сериновая протеаза) при участии V фактора и фосфолипидов, расщепляет протромбин на два фрагмента, одним из которых является тромбин. Вторая реакция – тромбин, также являющийся протеазой, отщепляет небольшие фрагменты от молекулы фибриногена. Остатки этой молекулы, называемые фибринмономерами, начинают полимеризоваться, образуя длинные сети фибрина, в которые вовлекаются эритроциты. Одновременно тромбин активирует еще XIII фактор (фибринстабилизирующий), который в нескольких местах сшивает между собой различные нити фибрина, делая тромб более устойчивым. На этом заканчивается плазменный гемостаз. Разделение на плазменный и тромбоцитарный гемостаз является достаточно условным. Реакции, участвующие в образовании фибрина, протекают, главным образом, на мембранах тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Фосфолипиды мембран катализируют многие реакции плазменного гемостаза. В случае повреждения эндотелиального слоя тромбоциты адгезируются на его поверхности, продуцируя простагландины другого клана, тромбоксаны, и формируют кровяной сгусток. При этом эндотелиальные клетки участвуют и в процессе образования сгустка, вырабатывая необходимые для этого вещества, включая фактор VIII. В развитии патологии гемостаза и, в частности внутрисосудистого микросвертывания крови, ведущим фактором является нарушение равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами крови, их активаторами и ингибиторами. На ограничение чрезмерного роста фибринового тромба направлено действие антитромбина-III, активации протеина С вместе с протеином S, фибринолитической системы, которая не только ограничивает рост фибринового тромба, но и обеспечивает удаление тромботических масс из сосудистого русла после того, как фибриновый тромб выполнил свою гемостатическую функцию. АТ-III – ингибитор плазмы крови, главным субстратом которого является тромбин. Основная физиологическая функция АТ-III заключается в удалении тромбина из кровотока. Особенно это важно после остановки тромбином кровотечения, когда основная роль его уже выполнена, а последующее пребывание в кровяном русле опасно. По современным представлениям инактивация тромбина в организме осуществляется несколькими путями: за счет взаимодействия фермента с плазменными ингибиторами – в первую очередь с АТ-III и путем активации противосвертывающей системы, приводящей к секреции из тучных клеток гепарина, катализирующего инактивацию АТ-III. АТ-III образует с тромбином стабильный комплекс в соотношении 1:1. Высокой активностью АТ-III не отличается, инактивация тромбина резко ускоряется в присутствии гепарина, катализирующего взаимодействие реактивного участка АТ-III с серином активного центра тромбина. Уровень его в плазме крови может быть высоко информативным наряду с другими показателями состояния больного. Основным местом синтеза АТ-III являются клетки паренхимы печени, поэтому заболевания, сопровождающиеся снижением белково-синтетической функции печени или транскапиллярного тока, приводят к снижению уровня АТ-III. Другой естественный антикоагулянт протеин С синтезируется в печени и представляет собой витамин К-зависимый протеин плазмы крови. В систему протеина С входят кофактор протеина С – белок S, который также синтезируется клетками печени при участии витамина К, и содержащийся в мембране эндотелиальных клеток сосудов гликопротеин – тромбомодулин. Физиологическими активаторами протеина С являются тромбин и фактор Ха. Тромбин, присоединяясь к тромбомодулину, на поверхности эндотелиальных клеток в присутствии ионов кальция активирует протеин С. Активированный протеин С обладает антикоагулянтными свойствами, индуцирует фибринолиз, препятствует агрегации тромбоцитов. Тромбин, связанный с тромбомодулином не активирует тромбоциты и не свертывает фибриноген, т.е. он теряет свои прокоагулянтные свойства и приобретает антикоагулянтные. Сниженный уровень протеина С является фактором риска возникновения тромбоза. Уровень протеина С и его активность у больных с ХИБС повышены или соответствуют норме. Развитие ИМ приводит к понижению уровня протеина С до нормальных цифр. Отмечено, что перед манифестацией ИМ уровень протеина С значительно повышается, а его резкое падение на фоне развившегося ИМ указывает на неблагоприятный для жизни прогноз. Основную роль в регуляции фибринолитической активности играет сосудистая стенка. Сосудистый эндотелий секретирует тканевой активатор плазминогена (ТАП). ТАП и плазминоген имеют сродство к фибрину, поэтому активация плазминогена происходит на поверхности фибрина. Снижение фибринолитической активности является прогностическим фактором заболевания коронарных сосудов у молодых людей; увеличение концентрации антигена ТАП предсказывает развитие острого инфаркта миокарда у здоровых людей и при нестабильной стенокардии. Выявлены маркеры изменений состояния фибринолитической системы: повышение активности и содержания антигена ИАП-1, увеличение уровня антигена ТАП, уменьшение концентрации комплекса плазмин-альфа2-антиплазмин, повышение содержания растворимого фибрина, конечных продуктов деградации фибриногена (ПДФ), Д-димером. Существенный вклад в нарушения микроциркуляции, тканевого кровотока и тромбообразования вносят ухудшения реологических свойств крови. Цельная кровь как суспензия форменных элементов в растворе белков и электролитов представляет собой жидкость, изменяющую свою вязкость в зависимости от «скорости сдвига». Последняя является параметром, зависящим от концентрации фибриногена в плазме, от количественного содержания в ней форменных элементов, прежде всего, эритроцитов, их агрегационно-дезагрегационных свойств и способности к деформации. Это, в свою очередь, определяется состоянием и химическим составом мембраны эритроцитов, осмотической резистентностью и т.д. Тромбоциты, являющиеся более крупной и секреторно-активной клеткой, играют существенную роль в тромбообразовании, но так как их на порядок меньше, чем эритроцитов, их роль в гемореологии более скромная – влияние на тонус и морфологию сосудов, взаимодействие с эндотелием и воздействие на эритроциты. Их агрегация определяется двумя факторами – индукторами агрегации и антиагрегационными механизмами. Лейкоцитов меньше, чем эритроцитов на три порядка, и они могут оказывать воздействие только при своей активации, активируя другие форменные элементы крови и незначительно оттесняя эритроциты. Плазменный фактор представляет собой концентрацию в плазме веществ, способных усиливать агрегационную функция форменных элементов крови (прежде всего это крупномолекулярные белки – фибриноген и продукты его деградации, иммуноглобулин М, альфа-макроглобулин) и высокомолекулярных веществ, непосредственно повышающих вязкостные характеристики крови (холестерин липопротеидов низкой и очень низкой плотности, фибриноген и его дериваты, а также другие крупные белковые молекулы и их комплексы). Фибриноген и его дериваты, концентрация которых в плазме велика, играют существенную роль в гемореологии. Фибриноген относится к фракции гамма-глобулинов. Обладая большим молекулярным весом, выраженной пространственной асимметрией и электрическим зарядом, фибриноген взаимодействует с сосудистой стенкой, мембранами форменных элементов крови, регулирует процессы адгезии, агрегации и деформации форменных клеток в кровяном потоке. Фибриноген (фибриноген А) повышается при любом воспалительном процессе в организме.
Таким образом, в обычной жизни существует равновесие в системе гемостаза. Каскад свертывания запускается только при возникновении какого-то момента, когда появляется патологический субстрат, либо под влиянием внешнего воздействия наступает непредсказуемая мобилизация факторов свертывания.
Патогенез
По своей патофизиологической сущности все проявления ИБС обусловлены нарушением баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Потребление кислорода сердцем тесно связано с физическим усилием, которое оно совершает в процессе сокращения. Зависит оно от трёх основных факторов: растяжения, развиваемого сердечной мышцей, сократительного инотропного состояния сердечной мышцы, частоты сердечных сокращений. Когда эти показатели остаются постоянными, увеличение объёма крови вызывает реакцию эфферентного типа, что приводит к увеличению сердечного выброса и артериального давления. Поток крови через коронарные артерии прямо пропорционален градиенту давления между аортой и левым желудочком во время систолы и диастолы. Наполнение и кровоток происходит в основном во время диастолы, когда нет сопротивления из-за систолического сжатия миокарда. Практически доставка к миокарду кислорода может быть увеличена повышением коронарного кровотока и повышением экстракции кислорода. Однако особенность этого процесса в состоит в том, что уже в обычных условиях экстракция кислорода близка к своему максимуму. Физический или эмоциональный стресс в норме через несколько секунд увеличивает коронарный кровоток в три-четыре раза. Этим компенсируется доставка кислорода к миокарду.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
