Хотя проводимые клинико-экспериментальные исследования и давали определенные надежды терапевтической эффективности применения этих препаратов при эндотоксинемиях, тем не менее, ни один из них не стал препаратом выбора.
Эти исследования можно рассматривать как продолжение увлекательного поиска «золотой пули» (по Paul Ehrlich) и создания «чудо-лекарств», как еще совсем недавно называли антибактериальные препараты, однако, на самом деле, они служат отражением степени и глубины наших представлений о хитросплетениях патогенетических механизмов развития инфекционных заболеваний.
И следует признать, что чем глубже мы познаем механизмы развития инфекционных заболеваний, тем яснее и отчетливее понимаем, что универсального лекарства быть не может. «Золотым ключом» в решении проблемы повышения эффективности проводимых нами терапевтических и профилактических мероприятий при инфекционных заболеваниях является комплексное изучение инфекционного процесса с обязательным учетом функционирования естественных (природных) защитных систем макроорганизма.
«Болезнь – это драма в двух актах,
из которых первый разыгрывается в угрюмой тишине наших тканей,
при погашенных свечах.
Когда появляется боль или другие неприятные явления,
это почти всегда уже второй акт»
Лериш
«Лихорадка – это сильнейший механизм,
который природа создала для покорения своих врагов»
Sydenham, английский врач XVII века
ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС КАК ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН
Открытие микробов-возбудителей инфекционных заболеваний, описание ведущих факторов патогенности, расшифровка молекулярных механизмов развития инфекционного процесса, обусловленного различными видами возбудителей, положило начало развитию новых теоретических и прикладных направлений в медицине и биологии, всесторонне изучающих особенности взаимодействия в системе «паразит-хозяин».
За относительно короткий исторический период научного изучения инфекционных болезней, по мере накопления фактического материала, менялись наши концептуальные представления о механизмах развития инфекционных болезней. На заре становления инфекционных болезней, как клинической дисциплины, доминирующими были представления о главенствующей роли возбудителей в развитии заболевания, поскольку факторы патогенности микробов («вирулины», «агрессины», токсины) рассматривались как абсолютный и инвариабельный признак, т.е. присущий для всех представителей данного вида бактерий. Кстати, именно на этих принципах и были основаны постулаты Koch-Henle.
Позднее, хотя и стали признавать значение состояния макроорганизма в развитии инфекционных заболеваний (Smith T., 1913), тем не менее, ведущая роль все же оставалась за микробным фактором. Так, по мнению T. Smith патогенные микробы обладают «наступательными» и «оборонительными» функциями, что отличает их от непатогенных и, благодаря которым, в конечном итоге, определяется исход взаимодействия в системе «паразит-хозяин».
H. Zinsser одним из первых в 1914 г. классифицировал все микроорганизмы на три группы:
1) чистые сапрофиты, которые не способны развиваться в ткани организма и, соответственно, не способные вызывать развитие инфекционных болезней;
2) чистые паразиты, которые легко развиваются в организме человека, вызывая развитие заболевания;
3) паразиты, которые имеют низкие инвазивные свойства и способные вызывать развитие заболевания только в некоторых случаях.
По мнению H. Zinsser эти группы микроорганизмов «абсолютно не перекрещиваются между собой». Таким образом, основная масса исследований, проводимых в начале ХХ столетия, была ориентирована на доказательство причастности к развитию инфекционных заболеваний ограниченной группы возбудителей, обладающих высокими вирулентными свойствами, определяющих их контагиозность. Данный принцип и был положен в основу выделения инфекционных заболеваний как самостоятельной и даже в определенной степени «изолированной» области клинической медицины и концептуально определить характер развивающегося инфекционного процесса.
Многие авторитетные исследователи давали свои формулировки инфекционному процессу. Однако они принципиально мало отличались друг от друга и сводились к тому, что инфекционное заболевание есть «борьба между двумя организмами» (И.И. Мечников) или «…паразитизм при котором никакой взаимной адаптации не происходит, а инвазия микроба в организм хозяина обусловливает борьбу, локальные и системные проявления которой составляют болезнь» (Н. Zinsser).
В литературе можно даже найти формулировки, в которых указывается на оборонительный характер этой борьбы для макроорганизма: «…сумма общих специфических реакций организма на жизнедеятельность патогенного микроба» (Г.А. Иващенцов). В соответствии с классическими представлениями, инфекционные заболевания, как правило, рассматривались как остро протекающий процесс, заканчивающийся санацией организма от возбудителя и полным выздоровлением больного. Лишь только в отношении некоторых заболеваний (шигеллез, бруцеллез) допускалась возможность хронического течения заболевания.
Вплоть до 80-х годов ХХ столетия основной акцент в изучении патогенеза инфекционных болезней делался именно на острые формы заболевания, тогда как состояния, сопровождаемые длительной персистенцией возбудителя (носительство, хронические формы) оставались «белым пятном», а практиковавшиеся методы их лечения практически ничем не отличались от терапии острых форм заболевания. Признание многообразия клинических форм и вариантов течения инфекционных болезней наступило позднее и, на сегодняшний момент, представляет наиболее актуальное научно-практическое направление в инфектологии.
Огромное значение в осмыслении и понимании характера инфекционного заболевания имели общепатологические теории, гениальное значение которых состояло в попытках объяснения патологических состояний с точки зрения регуляторных процессов макроорганизма.
Claude Bernard (1813-1878), проводя свои исследования в области физиологии, одним из первых высказал идею и предпринял попытку её обоснования относительно того, что все жизненные процессы в организме имеют только одну цель - поддержание постоянства внутренней среды.
В последующие годы эта идея получила дальнейшее развитие и, в частности, американский физиолог W. Cannon развил её до теории «саморегуляции физиологических функций», которую он обозначил как теория гомеостаза. H. Selye (1907-1982) в 30-40-х годах ХХ столетия была разработана теория «общего адаптационного синдрома», согласно которой организм стереотипно реагирует на действие различных стресс-факторы внешней среды. Универсальность проявлений ответных реакций организма объяснялась стереотипностью реагирования симпатико-адреналовой системы, которая, по его мнению, является основным механизмом поддержания гомеостаза. Данная теория очень удачно объясняла определенную схожесть клинических проявлений начального периода у большинства инфекционных заболеваний, в силу чего, оказалась востребованной, в частности, инфекционистами в качестве базовой теории при изучении и теоретическом обосновании патогенеза инфекционных заболеваний.
Большое влияние на понимание механизмов развития инфекционных болезней оказали также исследования И.П. Павлова о регуляторных приспособительных реакциях макроорганизма. Благодаря этим теоретическим исследованиям, патологические процессы макроорганизма и, в частности, инфекционные заболевания стали рассматривать как «… динамический, развивающийся [процесс] со сменой причин и следствий» (А.Ф. Билибин), «….физиологические защитные и патологические реакции, возникающие в определенных условиях внешней среды в ответ на воздействие патогенных микробов» (А.Ф. Билибин, Г.П. Руднев).
Планируя проведение научных исследований на нашей кафедре, мы исходили из системного взгляда на изучение проблемы синдрома интоксикации, рассматривая изменение активности различных гуморальных регуляторных систем не только непосредственно с функциональным состоянием органов и систем, но и в неразрывной взаимосвязи между собой.
Наибольшее внимание нами было уделено системам гемостаза и гемодинамики, функциональное состояние которых обеспечивает адаптивное функционирование жизнеобеспечивающих систем макроорганизма (Д.В. Беликов, 1990). В частности, нами в клинико-экспериментальных исследованиях была установлена стадийность в изменении плазменного и клеточного звеньев гемостаза и микроциркуляции в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома (Б.М. Ибрагимов, 1982; И.П. Убеева, 1982; М.Х. Турьянов, 1983).
Наибольшая выраженность периваскулярных, сосудистых и внутрисосудистых нарушений в микроциркуляторном русле совпадала с повышением обмена серотонина и гистамина (М.Н. Алленов, 1987; Г.С. Хандохина, 1989), активацией симпатико-адреналовой системы (Б.Г. Тютюньщиков, 1983), состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (Е.Ю. Мишин, 1983; М.В. Нелюбов, 1984) и глюкокортикоидной функцией коры надпочечников (Н.Ю. Прошин, 1986). Характер и выраженность изучаемых параметров практически не зависели от этиологического фактора и носили универсальный характер.
На ранних стадиях развития синдрома интоксикации под действием эндотоксинов происходит активация фактора Хагемана (XII фактора свёртывания), который является ключевым ферментом, связывающим в единую функциональную полисистему свёртывающую, противосвёртывающую и калликреин-кининовую системы, функциональное состояние которых определяет параметры кардиогемодинамики (Л.В. Мамаева, 1984; В.А. Малов, 1984).
В работе Д.Б. Цукерман (1988) было установлено, что при сальмонеллезе эндотоксин является пусковым фактором в цепи морфофункциональных реакций тромбоцитов (агрегатообразования и секреции биологически активных веществ), которые играют важную роль в развитии тромбогеморрагического синдрома. Кроме этого, активация клеточного звена гемостаза совпадала по времени и выраженности с увеличением уровня тромбоксана А2 (Л.Н. Студенникова, 1991) и циклических нуклеотидов (М.Т. Абидов, 1986) в сыворотке крови.
В качестве серологического маркёра эндотоксинемии, нами были изучены особенности циркуляции в биологических средах больных острыми кишечными инфекциями О-антигены, которые показали, что в остром периоде заболевания, обнаруживаемые в сыворотке крови уровни О-антигенов достаточно высоко коррелируют с клиническими проявлениями интоксикационного синдрома (М.Ю. Серебряков, 1988).
В последние годы, в результате проводимых экспериментальных исследований, получены принципиально новые данные. Мы существенно расширили наши представления о взаимодействии гуморальных регуляторных систем в развитии воспалительной реакции макроорганизма на бактериальные эндотоксины
Новизной современного взгляда является то, что они базируются на единстве механизмов инициации каскада патологических изменений и тесном взаимодействии механизмов воспаления, коагуляции и эндотелиально-клеточной дисфункции, представляющих собой единый блок патофизиологических реакций. Расстройство же в регуляции взаимодействия систем свёртывания и воспаления приводит к системному микротромбообразоваанию, которое лежит в основе развития органной недостаточности, являющимся ведущим фактором неблагоприятного исхода заболевания.
На современном этапе важное значение в сбалансированности взаимодействия коагуляции и воспаления отводится протеину С (ПС) который в активированном состоянии обладает многонаправленным действием, затрагивающим как воспаление, так и коагуляцию. В проведенных Е.А. Городновой (2003) исследованиях было установлено, что у больных генерализованной формой менингококковой инфекции (ГФМИ) и сепсисом наиболее точным и чувствительным маркёром развития ДВС-синдрома, отражающим дисбаланс в системе про- и антикоагулянтов, является ПС. Кроме этого, было установлено, что исход заболевания у наблюдаемых больных находился в прямой зависимости от динамики изменения концентрации ПС в плазме крови: у больных с благоприятным исходом заболевания нормализация уровня ПС происходила уже к 7 дню от начала лечения, тогда как при неблагоприятном течении - стойко оставалась низкой.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
