МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ.
АРХАНГЕЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Кафедра биомедицинской химии.
УТВЕРЖДАЮ
ЗАВ.КАФЕДРОЙ Е.И.
Кононов.
“ ”
1999г
ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА
К курсовой работе по биологической химии на тему:
Гормоны щитовидной железы
Автор работы: 11.03.99. dagon@ok.ru Специальность: врач-педиатр Обозначение курсовой работы: Группа 1 Руководитель работы: Е.И. Кононов
Работа защищена 14.05.99 оценка_______
Члены комиссии_______________________________________
_______________________________________
г. Архангельск, 1999
Задание на курсовую работу
Студент: dagon@ok.ru. код ________ группа 1
1. Тема: Гормоны щитовидной железы. 2. Срок представления работы к защите “ ” 1999г. 3. Исходные данные для научного исследования:
Содержание пояснительной записки курсовой работы:
ЙДc – йоддефицитные состояния 3 Биосинтез гормонов щитовидной железы. 4 Гормоны щитовидной железы. 4 Концентрация йодида. 4 Биосинтез тиреоглобулина. 5 Окисление йодида и йодирование тирозина. 6 Конденсация йодтирозинов. 6 Высвобождение гормонов щитовидной железы. 7 Транспорт, метаболизм гормонов щитовидной железы. 8 Белковая транспортная система плазмы крови. 8 Метаболизм тиреоидных гормонов. 10 Регуляция синтеза и высвобождения гормона щитовидной железы. 12 Механизм действия тиреоидных гормонов. 13 Значение тиреоидных гормонов. 13 Механизм действия. 13 Патологии тиреоидных гормонов. 15 Гипертиреоз. 15 Гипотиреоз. 15 Механизм аутоимунных заболеваний. 16 Йоддефицитные состояния в сформировавшемся и развивающемся организме. 17
4. Перечень графического материала.
Таблица 1. Показатели гормональной регуляции гомеостаза у практически здоровых мужчин г. Архангельска. Таблица 2. Показатели в системе гипофиз-щитовидная железа у представителей различных групп населения севера. Таблица 3. Оценка тяжести зобной эндемии.
Руководитель работы: Заведующий кафедрой биомедицинской химии профессор АГМА Е.И. Кононов
подпись, дата.
Задание принял к исполнению (dagon@ok.ru 11.03.99
Перечень условных символов, единиц, терминов.
АМАТ – антимикросомальные антитела В – взрослые Д – дети ДИТ – дийодтирозин ДПВ – дети пубертатного возраста
ЙДЗ – йоддефицитные состояния
МИТ – монойодтирозин рТ3 – реверсивный (обратный) трийодтиронин Т3 – трийодтиронин Т4 – тетерайодтиронин ТБА – тиреоидблокирующие антитела ТГ – тиреоидные гормоны ТГФ – тиреотропин релизинг-фактор (тиреолиберин) ТСА – тиреоидстимулирующие антитела ТСГ – тироксинсвязывающий глобулин ТСПА – тироксинсвязывающий преальбумин ТТГ – тиреотропный гормон
LATS – long acting thyreoid stimulator
Биосинтез гормонов щитовидной железы.
Гормоны щитовидной железы.
Структурной единицей щитовидной железы является фолликул, группа которых окружена соединительнотканными перегородками. Фолликул густо оплетён кровеносными сосудами и интенсивно кровоснабжается. Стенку фолликула составляет один слой тироцитов, обращённых апикальными концами в полость фолликула, заполненную коллоидом. В стенках фолликула кроме тироцитов встречаются C-клетки, или парафолликулярные клетки, вырабатывающие кальцитонин, гормон, отвечающий за обмен кальция в организме. Щитовидная железа получает иннервацию от симпатической и парасимпатической системы.
Щитовидная железа вырабатывает два гормона: 3,5,3'-трийодтиронин (Т3) и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин (T4, тироксин). Гормоны щитовидной железы обладают специфической чертой. Для их биологической активности требуется микроэлемент йод, который в малых количествах присутствует в пище и воде. Превращение минерального йода в форму, способную включаться в состав органических веществ осуществляется с помощью сложного механизма и может идти лишь в одном органе человеческого организма - щитовидной железе. Способность концентрировать в тканях йод не уникальна для щитовидной железы. Ряд других тканей в организме способен накапливать йод. Это слюнные железы и некоторые железы желудка, где концентрация йодида может превышать его концентрацию в сыворотке крови в 20 - 60 раз, плацента, молочная железа, где отношение содержания йодида в ткани к его содержанию в сыворотке достигает 10.
Концентрация йодида.
Йод поступает в организм с пищей и водой в количестве 150-300 мкг/сут и всасывается в виде йодидов, однако есть постоянная и независящая от концентрации потеря йодида в почках. Щитовидная железа захватывает и концентрирует йод со скоростью 2 мкг/час. Причем процесс захвата начинается немедленно. Меченый радиоактивный I125 уже через 30-40 секунд после введения обнаруживается по периферии просвета фолликула в непосредственной близости от апикальной части клетки. Через 30-60 минут после внутривенного введения концентрация йодида в ткани щитовидной железы в норме устанавливается в соответствии с обычным градиентом (40:1).
Накопление йодидов против высокого электрохимического градиента - требующий затрат энергии процесс, связанный с зависимым от АТФ-азы Na+/K+-насосом. Некоторые сердечные гликозиды, угнетающие активность АТФ- азы щитовидной и поджелудочной железы угнетают и транспорт йодида в щитовидную железу. Перенос йодида, вероятно, осуществляется ещё не идентифицированным белком, доказательством чего может служить тот факт, что процесс захвата и транспорта йодидов находится под генетическим контролем. Кроме того, повышение поглощения йода под влиянием ТТГ происходит лишь через несколько часов после введения этого гормона. Эта задержка, возможно, обусловлена относительно медленным процессом синтеза белка. Очень небольшие количества йодида также могут поступать в щитовидную железу путём диффузии, а внутриклеточный йод, не включённый в стабилизирующие соединения (около 10%), может этим же путём покидать железу. Обязательным условием нормального протекания процессов всасывания йодидов является наличие интактной клеточной мембраны.
Активность механизма концентрации йодида в ткани щитовидной железы можно характеризовать отношением его количества в щитовидной железе к йодиду сыворотки. Эта величина в первую очередь регулируется тиреотропином и колеблется в условиях опыта от 500:1 у животных, получавших ТТГ, до 5 и меньше у гипофизэктомированных животных. У людей, получающих адекватное количество йода с пищей, этот показатель в норме составляет примерно 25:1 (от 20:1 да 60:1).
Транспортный механизм концентрации йода ингибируется несколькими классами молекул. Первая группа состоит из анионов с таким же специфическим парциальным объёмом, как и у I-, и включает перхлорат (ClO- 4), перренат (ReO-4) и пертехнетат (TcO-4). Эти анионы конкурируют с йодидом за белок-переносчик и концентрируются щитовидной железой. Молекулы второй группы, например тиоцианат (SCN-) конкурентно тормозят транспорт I-, но не накапливается в щитовидной железе. Радиоактивный пертехнетат используется для оценки транспорта йодида при заболеваниях щитовидной железы. Ингибиторы концентрации I- могут использоваться для диагностических целей при нарушениях органификации йода. Кроме указанных веществ, оказывать ингибирующий эффект на транспорт йода в щитовидную железу могут ингибиторы аэробного дыхания (цианид, азид, арсенит), соединения, реагирующие с сульфгидрильными группами (ионы меди, ртути, бромацетат, 2,3-димеркаптоимидазол) и разобщители окислительного фосфорилирования (2,4-динитрофенол, сердечные гликозиды (оубаин)).
Встречаются и аномалии первого этапа синтеза тиреоидных гормонов (этап концентрации йода щитовидной железой) вследствие дефекта в системе, осуществляющей захват йодида из плазмы крови и транспорт через мембрану тироцита. При этой патологии также наблюдается низкое одержание гормона в слюне, желудочном соке, молоке кормящих матерей.
Биосинтез тиреоглобулина.
Синтез Т3 и Т4 осуществляется в составе йодсодержащего гликопротеида тиреоглобулина, с молекулярной массой 660 000 Да. Углеводы составляют 8- 10% его массы, а йодид 0,2-1%, в зависимости от его содержания в пище. Коэффициент седиментации тиреоглобулина составляет 19S. Он состоит из двух субъединиц (димеров) с коэффициентом седиментации 12S.
Синтез тиреоглобулина происходит на одной из самых крупных в организме матричной РНК с молекулярной массой 2,8.106 Да и коэффициентом седиментации 33S. Протяженность гена тиреоглобулина, картированного в длинном плече 8 хромосомы в области полосы 24q, составляет более 300.103 пар нуклеотидов и включает не менее 37 экзонов. Ген представлен всего одной копией на геном, что в сочетании с его большой длиной обуславливает относительно частые нарушения его структуры. Считается что 3-5% случаев врождённого гипотиреоза обусловлены нарушением синтеза молекулы тиреоглобулина.
Тиреоглобулин содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых представляет собой потенциальный сайт йодирования. Около 70% йодида этого гликопротеида содержится в составе неактивных предшественников - монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ), 30% в йодтиронильных остатках Т3 и Т4. Необходимость образования молекулы белка из 5000 аминокислот для синтеза нескольких молекул модифицированной диаминокислоты заключается, возможно, в том, что для конденсации тирозильных остатков или органификации йодида необходима именно такая конформация молекулы. Синтез молекулы тиреоглобулина происходит на больших полирибосомах на мембранах гранулярной ЭПС. Включение углеводного компонента начинается в цистернах гранулярного эндоплазматического ретикулума, где также начинается формирование вторичной и третичной структуры тиреоглобулина. Каждая молекула содержит более 20 углеводных цепей, которые могут различаться по длине, быть простыми и разветвлёнными. В комплексе Гольджи происходит окончательное дозревание молекул тиреоглобулина, которые затем путём экзоцитоза выделяются с апикального конца тироцитов в полость фолликула.
Считается, что ткань щитовидной железы содержит по крайней мере три йодпротеина: тиреоглобулин, тиреоальбумин и партикулярный белок. Соотношение этих элементов изменяется при патологии. Так при узловом зобе увеличивается содержание партикулярного белка и тиреоальбумина.
Окисление йодида и йодирование тирозина.
Хотя щитовидная железа не единственный орган, способный концентрировать йод, она обладает уникальной способностью окислять I- до состояния с более высокой валентностью, что необходимо для его включения в органические соединения. Синтез цепи тиреоглобулина и его йодирование происходят раздельно, причём последний процесс происходит на люминальной поверхности тироцитов. В процессе активации йода принимает участие содержащая гем пероксидаза. Тиреопероксидаза представляет собой тетрамерный белок с молекулярной массой 60000 - 64000 Да. Различные тиреопероксидазы по-разному локализованы и связаны с мембраной тироцита. В качестве окисляющего агента используется H2O2, которая образуется НАДФН-зависимимым ферментом, сходным с цитохром-c-редуктазой. В ходе реакции I- переводится в I+, который затем замещает атом водорода в 3 и 5 положениях в тирозине. В первую очередь происходит замещение в третьем положении ароматического кольца (с образованием монойодтирозина МИТ), затем в пятом, с образованием дийодтирозина (ДИТ). Органификация необходима для связывания и удержания йода, т.к. он в таком случае уже не может покинуть железу. Йодироваться также может и свободный тирозин, но он не включает в белок, т.к. отсутствует специфическая тРНК, распознающая йодированный тирозин.
Страницы: 1, 2, 3, 4
