антителообразования, Б.Т. Тулебеков (1980) продолжил исследования в направлении изучения кооперации Т- и В-лимфоцитов. Полученные им данные свидетельствуют, что супрессия иммунного ответа связана с нарушением функциональной активности Т-клеток, поскольку функция В-лимфоцитов усиливается. В.А. Козлов с соавт. (1978) также наблюдали на линейных мышах в разные сроки после острой барокамерной гипоксии стимуляцию миграционной способности стволовых кроветворных клеток и подавление миграционной способности В-лимфоцитов из костного мозга в селезенку. На этом основании делается предположение, что стимуляция стволовых кроветворных клеток связана с активизацией в условиях гипоксии эритропоэза, а ингибиция миграции В-лимфоцитов может зависеть от уменьшения их числа вследствие подавления иммунокомпетентных предшественников.
В развитии иммунодефицитного состояния при гипоксии ведущую роль играют изменения функциональной активности различных субпопуляций регуляторных Т-клеток. С одной стороны, наблюдается угнетение функции Т-клеток-хелперов, обеспечивающих совместно с макрофагами включение В-лимфоцитов в дифференцировку с накоплением антителопродуцентов, с другой стороны, под влиянием гипоксии усиливается функциональная активность специфических и неспецифических Т-супрессоров, которые блокируют включающее действие Т-клеток-хелперов, тормозят антителогенез и обеспечивают развитие толерантности.
Иммунный статус при острой горной болезни
Одним из грозных осложнений, возникающих при кратковременном пребывании в условиях высокогорья, является развитие острой горной болезни (ОГБ). Был изучен иммунный статус у 421 практически здорового мужчины в возрасте 18–20 лет в острый период адаптации к высокогорью, которые в зависимости от характера адаптации были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 342 человека с благоприятным течением адаптации, во вторую – 79 человек, у которых в первые три дня пребывания на высоте развилась ОГБ легкой и среднетяжелой формы. Диагноз считался достоверным, если характерная для этого заболевания симптоматика сохранялась не менее 3–5 дней. Иммунологические исследования проводили до подъема в высокогорье (1550 м) и затем в различные сроки пребывания на высоте (3600 м).
Острая горная болезнь, в отличие от благоприятного течения адаптации, характеризовалась выраженной недостаточностью Т- и В-звеньев иммунитета и системы мононуклеарных фагоцитов, которая сохранялась по отдельным показателям до-5 месяцев. Нарушения параметров клеточного иммунитета при ОГБ характеризовались стойкой Т-лимфопенией, снижением способности этих клеток трансформироваться в бласты под влиянием ФГА и КОН'а и низким содержанием в крови Т-клеток с хелперной активностью (рис. 4,5). Кроме того, при ОГБ, в отличие от благоприятного течения адаптации, происходило подавление В-розеткообразования и стойкое повышение числа нулевых лимфоцитов, отражающих поступление в общую циркуляцию клеток, не завершивших нормальный цикл дифференцировки.
ОГБ, в отличие от благоприятного течения адаптации, характеризовалась более выраженной функциональной неполноценностью мононуклеарных фагоцитов, которая проявлялась снижением их фагоцитарной активности, низкой продукцией супероксидных радикалов в НСТ-тесте, уменьшением содержания лизосом в цитоплазме, угнетением экспрессии Fc- и С3-рецепторов на мембране, низкой способностью моноцитов к адгезии и распластыванию (Китаев М.И. и Гончаров А.Г., 1987).
Механизм иммунологической недостаточности при ОГБ, возможно, связан с наличием «скрытых» дефектов иммунной системы, которые в условиях высокогорной гипоксии трансформируются в выраженный дисбаланс в системе иммунитета.
Выявлена зависимость развития ОГБ от исходного иммунологического фона. Удовлетворительное состояние исходной иммунологической реактивности организма позволяет прогнозировать высокую адаптивную возможность системы иммунитета в экстремальных условиях высокогорья, а снижение ее в фоновых обследованиях негативно сказывается на адаптационном процессе. У лиц, предрасположенных к ОГБ, имеет место существенное снижение в общей циркуляции содержания общих Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов-хелперов, увеличение числа нулевых клеток, снижение фагоцитарной активности моноцитов и нейтрофилов с монодисперсными частицами латекса, уровня экспрессии Fc- и С3-ре-цепторов на мембране моноцитов.
Диагностическая ценность этих критериев неоднозначна и, как показали клинические испытания, достигает 75%. Они могут иметь значение при отборе лиц, направляемых в горы, и прогнозирования возможной дизадаптационной патологии. (Kitaev M.I. et al., 1995).
Адаптация к высотной гипоксии и биосинтез антител
Вопрос о состоянии синтеза антител в условиях гипоксии, частично затрагивавшийся нами ранее, в целом разработан до настоящего времени слабо, а относящийся к нему фактический материал противоречив. По данным большинства авторов, кратковременное нахождение животных в барокамере на небольшой (до 2000 м) «высоте» не влияет на продукцию антител, либо стимулирует ее – равно как и накопление АОК; продолжительная же и глубокая гипоксия, соответствующая «высотам» 4000–6500 м, снижает интенсивность названных процессов.
Показано также, что титры антител после иммунизации значительно выше в том случае, если антигенный стимул и гипоксия воздействуют на организм одновременно. Поданным R.P. Tenderdy (1970), барокамерная гипоксическая тренировка к высоте 6000 м резко повышает иммунные реакции. К подобному выводу пришли и другие исследователи при комбинированном воздействии на животных барокамерной гипоксии и столбнячного анатоксина (Кроткова М.П., 1966), убитой брюшнотифозной вакцины (Дурнова Г.Н. и соавт., 1969), эритроцитов барана (Меерсон Ф.З. и соавт., 1980). Проведенные в том же направлении исследования Ф.З. Меерсона и соавт. (1980, 1981) показали, что первичный иммунный ответ на эритроциты барана у адаптированных к периодическому действию барокамерной гипоксии («высота» 5000 м) крыс более выражен по количеству антителообразующих клеток и содержанию в крови антител, чем у неадаптированных животных, что свидетельствует о том, что гипоксические тренировки активируют антителогенез. Стимуляцию иммунного ответа при одновременном воздействии на организм гипоксического и антигенного стимулов наблюдали также R.P. Tenderdy и I.R. Kramer (1968). По их сведениям, иммунизация кроликов растворимым или корпускулярным антигенами одновременно или вскоре после помещения животных в барокамеру с режимом 350 мм. рт. ст. (6000 м) стимулирует образование антител и АОК, в то время как у адаптированных в течение 82 часов к «высоте» животных синтез антител почти не меняется. Эти факты находятся в соответствии с опубликованными ранее (Васильев Н.В., Богинич Л.Ф., 1973) данными о стимулирующем влиянии сильнодействующих неспецифических средовых факторов на антителообразование и могут быть интерпретированы как следствие частичной отмены иммунной супрессии в результате повреждения Т-супрессорного звена, порог чувствительности которого к различного рода воздействиям значительно ниже, чем у других клеточных субпопуляций лимфоидной ткани.
Наряду с приведенными выше работами о стимуляции синтеза антител в начале адаптации к гипобарической гипоксии, имеются материалы, свидетельствующие о том, что стимуляция образования антител возможна и на фоне длительного пребывания в условиях кислородной недостаточности. Все эти данные позволили ряду авторов выдвинуть положение о синергическом действии высокогорья на иммуногенез.
Подобные исследования проводились и в высокогорных условиях. Так, I.L. Trapani с соавт. (1966) наблюдали у иммунизированных БЦЖ кроликов и морских свинок, находящихся в течение 30 дней в горах Колорадо на высоте 3200–4300 м более высокий титр антител, чем у контрольных животных в предгорье. Аналогичные данные получены и другими авторами (Altland P.D. et al., 1963; Chohan J.S. et al., 1975; Lopes L.R. et al., 1975).Эти изменения нередко объясняют пролиферацией элементов ретикулоэндотелиальной системы, которая сопровождает различного рода неспецифические адаптационные процессы (Васильев Н.Н, 1975).
Но есть и иные данные. Так, Л.Г. Гранов (1951, 1957) наблюдал в горах на высоте более 3500 м снижение титра агглютининов к протею у собак, а Г.Л. Медник и В.А. Прохоров (1963) – брюшнотифозных О-антител у кроликов. У мышей, адаптированных к большим (4313 и 4843 м) высотам, понижено в селезенке число АОК к эритроцитам барана (Trapani I.S., 1969; Lopes L.R. et al., 1975). Все это в сумме создает довольно противоречивую картину, сложность которой объясняется прежде всего тем, что острый эффект барокамерной гипоксии существенно отличается от длительного воздействия низкого парциального давления кислорода к горной местности. В натурных условиях на организм, помимо высокогорной гипоксии, воздействуют и многие другие, зачастую трудно учитываемые факторы, включая и специфику высокогорного микробного окружения. Именно поэтому вполне правомерно выдвинутое в последнее время предложение о разграничении понятий «акклиматизация» и «адаптация», причем под первым подразумеваются фенотипические сдвиги при варьировании в лабораторных условиях на кого-либо одного параметра среды, в отличие от натурного адаптивного процесса, когда одновременно изменяется комплекс природных факторов (Хочачка П., Сомеро Дж., 1977).
Поэтому результаты иммунологических экспериментов, полученные в условиях барокамерной гипоксии, не могут быть безоговорочно использованы при интерпретации соответствующих сдвигов, наблюдаемых в процессе акклиматизации человека и животных к природной гипоксии. В связи со сказанным интересны данные, полученные сотрудниками нашей лаборатории Б.Т. Тулебековым, К.А. Собуровым и Б.Т. Саманчиной (1977) при изучении состояния специфической реактивности организма к возбудителям стрептококковой инфекции на фоне адаптации к высокогорью (3200–3800 м) здорового человека. Было установлено, что в начальном периоде адаптации имеет место снижение показателей специфического иммунитета к стафилококковой и стрептококковой инфекции, проявляющееся в уменьшении титров стафилококкового антитоксина, антистрептолизина-О и антистрептокиназы, однако к концу месячного срока наблюдения большинство названных тестов возвращалось к фоновому уровню. Такого рода сдвиги связаны, по-видимому, с активацией коры надпочечников в начальной фазе адаптации (Закиров Дж., 1983) и с иммунодепрессивным действием кортикостероидов на процессы иммуногенеза по типу стресс-реакции.
Необходимо подчеркнуть, что несмотря на умеренное угнетение иммунологической реактивности в начальном периоде адаптации к гипоксии, организм все же сохраняет способность вполне адекватно отвечать синтезом антител на те или иные антигенные стимулы. Так, иммунизация ТАВТ'е-вакциной добровольцев на шестой день их пребывания в горах Памира (3200 м) привела к 26-му дню наблюдения к почти четырехкратному увеличению титра ВИ-антител.
Очевидно, что дальнейшие исследования в этой области должны быть направлены на разработку путей коррекции иммунологической реактивности организма людей путем активной их иммунизации в критический (ранний) период адаптации, являющийся, как было сказано выше, «зоной повышенного риска».
В заключение необходимо остановиться на принципиально важном вопросе о развитии аутоаллергических процессов в ходе адаптации к гипоксии и к условиям высокогорья. Установлено, что высокобарическая гипоксия приводит к появлению в циркулирующей крови аутоантител. В некоторых случаях это связано с нарушением проницаемости барьеров, ограждающих иммунологически привилегированные территории, о чем свидетельствуют, в частности, опыты Ю.А. Медведева и Ж.Т. Турганбаева (1973), наблюдавших повреждение гематоорхического барьера и развитие аутоиммунного асперматогенеза у белых крыс, подвергнутых прерывистой. барокамерной гипоксии, соответствующей высоте 9000 м. Однако признание реальности только такого механизма явно недостаточно для объяснения всей совокупности происходящих аутоиммунных сдвигов: при барокамерной гипоксии, соответствующей «высоте» 6000 м, в крови экспериментальных животных появлялись на 2–4 сутки в высоком титре полные и неполные аутоантитела к различным органам и тканям – как иммунопривиле-гированным (щитовидная железа, семенники), так и не относящихся к данной категории (сердце, почки).
Поданным Е.С. Тихачека и А.П. Ястребова (1971,1974), у участников высокогорной экспедиции реакция Кумбса, отрицательная до подъема, становилась в ряде случаев положительной после пребывания в течение шести дней в горах Кавказа (высота 2200–3000 м): это обстоятельство свидетельствует о появлении в общей циркуляции неполных антител. М.М. Миррахимов с соавт. (1976) выявили с помощью реакции пассивной гемагглютинации по Бойдену у альпинистов после восхождения на большие высоты Памира (6200–7134 м) резкое нарастание титра циркулирующих кардиальных аутоантител, образование которых связано, скорее всего, с синдромом перенапряжения, проявляющимся на ЭКГ признаками повреждения миокарда вследствие возникающего при чрезмерной физической нагрузке несоответствия между потребностью ткани в кислороде и возможностью ее удовлетворения путем увеличения кровотока через венечные сосуды. Наблюдаемое при этом снижение титра комплемента связано, возможно, с усиленным потреблением последнего при образовании иммунных комплексов. Топкий механизм рассматриваемого процесса требует, очевидно, дальнейшего исследования. Очень вероятно, что образование аутоантител в данной ситуации может происходить в результате снижения под влиянием гипоксии супрессорной функции тимуса. Обладая способностью тормозить развитие клона антипродуцентов, Т-супрессоры обеспечивают развитие толерантности В-лимфоцитов к аутоантигенам. Дефицит Т-супрессоров приводит к растормаживанию запретных реакций клонов В-клеток на аутоантигены, к неадекватному их усилению и к выработке аутоантител в значительном количестве.
Страницы: 1, 2, 3, 4
