4. Исследования в области молекулярного моделирования в России
Занимается Лаборатория молекулярного моделирования и спектроскопии в Москве. Лаборатория молекулярного моделирования и спектроскопии создана в 1975 г. Ее организовал профессор (ныне член-корреспондент РАН) Лев А. Грибов. Первоначально лаборатория называлась "лаборатория молекулярной спектроскопии и квантовой химии" и в нее входили теоретическая группа и группы оптической, в частности, с временным разрешением, ЭПР и ЯМР спектроскопии. Затем в составе лаборатории появилась группа лазерной спектроскопии и было существенно усилено направление, связанное с развитием теории и методов расчетов спектров сложных молекул, квантовой химии и специального программостроения. Постепенно именно исследования в этой области науки стали основными. В лаборатории работают семь докторов и двое кандидатов наук. Главными результатами деятельности сотрудников лаборатории являются следующие. Развита теория и методы расчётов уровней энергии и вероятностей переходов между ними для всех видов внутренних движений атомов в молекулах, полимерах и кристаллах, включая внутренние вращения и перемещения атомных групп. Подходы отличаются общностью и не имеют ограничений на структуры и размеры анализируемых молекулярных объектов и на выбор обобщенных координат, среди которых может быть любое число зависимых. Это даёт возможность легко оперировать с молекулярными моделями с очень большим разнообразием вводимых параметров и легко переходить от одного представления к другому. Важно, что предлагаемые вычислительные алгоритмы позволяют для полимеров и кристаллов работать не только с бесконечно протяжёнными системами, но и с нанообъектами конечных размеров, изучать поверхностные явления и т.д. Это образует базу для решения многих задач, связанных с созданием современных наноустройств и развитием нанотехнологий. Предложен способ накопления расчётных данных в специальном банке. Вычислительные алгоритмы реализованы в форме не имеющего аналогов по своим возможностям комплекса программ LEV, по своей общей идеологии направленного на постепенный переход от одиночных расчётов к массовым, пригодным для проектирования на инженерном уровне молекулярных систем с заданными свойствами. Созданы методы, впервые позволившие для реальных крупных молекул проводить предсказательные расчёты электронно-колебательных спектров поглощения и излучения с учётом тонкой структуры полос и анализировать результаты прецизионных экспериментов при произвольных способах наблюдения, в том числе при импульсном возбуждении в фемтосекундном диапазоне, и при любых изменениях структур молекул при переходах между состояниями. Итог значительной части этих исследований подведён в написанной целиком по оригинальным материалам обширной (более 600 стр.) монографии "Theory and methods of Calculation of Molecular Spectra" (Wiley, 1988). Впервые обращено внимание на адекватность химии как науке аппарата дискретной математики и заложены основы нового научного направления – математической химии. Создана общая теория и предложена логическая и алгоритмическая структура экспертной системы для диагностики и установления свойств неизвестных молекулярных объектов по совокупности экспериментальных данных. Такая задача является базовой для органической аналитической химии. Лабораторный образец системы использован для создания фирменных компьютерных продуктов (Германия, Канада). Изложение основ теории составило содержание целого номера журнала Crit. Rev. Anal. Chem. (№8, 1979). Развитие теории экспертных систем (систем искусственного интеллекта) потребовало углублённого анализа фундаментальных принципов построения научного знания. Полученные результаты вошли в учебник по философии естественных наук для вузов. В 1999 г. работы этого цикла были отмечены Государственной премией России – высшей национальной наградой в области науки – с формулировкой: "За развитие теории и методов расчёта молекулярных спектров и создание экспертных систем". В последнее десятилетие предложена основанная на представлении о резонансе состояний оригинальная общая теория молекулярных процессов. Впервые удалось сформировать единую систему уравнений для спектральных и химических превращений в молекулах и провести ряд компьютерных экспериментов для реальных сложных систем. В качестве примера на рисунке демонстрируются результаты расчётов спектров, отражающих ход процесса цепочечной изомеризации. Спектральные проявления эффекта миграции двойной связи: зависящие от времени спектры флуоресценции изомеров а, б, в, г гептадиенилбензола при возбуждении изомера а. Эффект резонанса не зависит от условий реакции. Это дает возможность с единой точки зрения описать быстрые и медленные реакции, фотохимические, термические, криогенные и др. Новая теория позволила выяснить физическую природу передачи энергии и информации в молекулярном пространстве как по спектральным, так и по химическим каналам; действие молекулярных объектов как приёмно-преобразующих (вплоть до распознавания образов) систем; понять механизм обучения молекул и последующей регистрации детерминированных сложных сигналов. Впервые на основе первых принципов без привлечения эмпирического опыта объяснены основные химические закономерности: близкодействие, закон Аррениуса, редупликация и др. Итог уже большого цикла работ в этом направлении подведён в изданной в 2006 г. уникальной по содержанию монографии "Теория и методы расчётов молекулярных процессов: спектры, химические превращения и молекулярная логика". Первостепенная важность указанных исследований определяется тем, что дальнейшее освоение бесконечного по числу объектов и разнообразию свойств молекулярного мира становится невозможным без опережающей теоретической проработки и инженерных расчётов, особенно в тех направлениях, в которых накопленные в химии эмпирические правила и рекомендации оказываются совершенно недостаточными. Лаборатория явилась инициатором применения в аналитической химии методов теории спектров и квантовой химии. Создана теория действия полярных заместителей и влияния электрического поля молекул на ход ион-молекулярных реакций. Выяснена природа химической связи в соединениях с необычной валентностью образующих элементов. Предложен новый, основанный на формализме Фока, подход к описанию электронных состояний молекул, с самого начала опирающийся на точное решение задачи о движении одного электрона в поле ядер (аналог решения задачи об атоме водорода в теории атомов). Соответствующая теория свободна от эмпирических элементов, исключает процедуру самосогласования и позволяет анализировать как основные, так и возбужденные, в том числе высоковозбужденные ридберговские, состояния электронов в молекулах. Существенные результаты получены в теории спецфункций, где предложены новые соотношения между ними, упрощающие суммирование гипергеометрических рядов. Предложен и обоснован метод количественного анализа веществ по их оптическим спектрам, не требующий использования образцов стандартного состава. Комбинирование теоретических расчетов и эксперимента позволяет исключить "ножницы" между универсальностью спектрометра и узкой специализированностью эталонов. Разработаны методы спектрального определения в реальных условиях сверхмалых количеств вещества (пределы обнаружения 10-13 – 10-14 г/мл) с максимальным исключением фона и влияния матриц. Метод основан на двухступенчатом лазерном возбуждении атомов с последующей их ионизацией в электрическом поле. Схема эксперимента показана на рисунке. В настоящее время проводится разработка нового метода детектирования следовых количеств органических веществ с использованием лазерной ионизации и последующей десорбции ионов с шероховатых и пористых поверхностей. Многие результаты получены впервые и существенно опережают зарубежные разработки.
За рубежом такими разработками занимаются в США, штат Техас. Laboratiry of Molecular Simulation.
Лаборатория молекулярного моделирования (LMS) делает методы молекулярного моделирования и вычислительной химии ближе к экспериментальной науке, предлагая обучение как неопытных, так и продвинутых пользователей. Расширенное моделирование, программное обеспечение доступно для выполнения квантовых вычислений для малых молекул или твердых систем; молекулярной механики / моделирования динамики для больших систем, таких как белки, ДНК, наномолекулы, полимеры, твердые тела и жидкости. LMS также обеспечивает поддержку для преподавателей, которые хотят включить молекулярное моделирование в свои курсы.
Заключение
На данный момент Российская фармацевтическая промышленность все еще находится в отсталом состоянии. Всего можно выделить три группы предприятий. Предприятия которые смогли найти средства и перестроить свое производство в соответствии с европейскими стандартами(напр. Акрихин), предприятия которые образовались из бывших НИИ и занимаются производством 2-3 узкоспециализированных препаратов(напр. Пульмомед) и предприятия которые заново развернули производства(Фармстандарт). Доля России в производстве лекарственных субстанций в мире по-прежнему очень невелика и составляет порядка 2-3%. Также Россия зависима от импорта жизненно важных лекарственных препаратов. По некоторым данным соотношение импорта к производству собственной продукции составляет 85:15. Исходя из всего вышесказанного чрезвычайно необходимо возрождение и наращивание темпов фармацевтического производства. Одним из путей является поиск новых лекарственных средств с использованием вычислительной техники. Данный метод позволяет сократить поиск лекарства с 8-10 лет, до 3-4 лет. В нашей стране уже реализуются специализированные лаборатории, которые уже имеют достаточный прогресс в подобных разработках.
Литература
1. Тихонова И. Г., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Виртуальный скрининг баз данных органических соединений. Создание сфокусированных библиотек потенциальных лигандов NMDA- и AMPA-рецепторов // Известия Академии наук. Серия химическая. — 2004. — № 6. — С. 1282-1291.
2. А. В. Погребняк Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ. — Ростов-на-Дону: Издательство СКНЦ ВШ, 2003. — ISBN 5-87872-258-5
3. Х.-Д. Хельтье, В. Зиппль, Д. Роньян, Г. Фолькерс, Молекулярное моделирование Теория и практика, 2010, ISBN 978-5-9963-0156-0
4. Н. И. Жохова, Е. В. Бобков, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2007). "Расчет стабильности комплексов органических соединений с β-циклодекстрином с помощью метода QSPR". Вестник МГУ, сер. 2, Химия 48 (5): 329-332.
5. Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2005). "Исследование сродства красителей к целлюлозному волокну в рамках фрагментарного подхода в QSPR". Журнал прикладной химии 78 (6): 1034-1037.
6. Д. А. Филимонов, В. В. Поройков (2006). "Прогноз спектра биологической активности органических соединений". Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева) L (2): 66-75.
7. И. И. Баскин, Г. А. Бузников, А. С. Кабанкин, М. А. Ландау, Л. А. Лексина, А. А. Ордуханян, В.А.Палюлин, Н.С.Зефиров (1997). "Компьютерное изучение зависимости между эмбриотоксичностью и структурами синтетических аналогов биогенных аминов". Известия РАН, серия биологическая (4): 407-413.
Страницы: 1, 2, 3, 4
