Министерство образования Российской Федерации
Пензенский Государственный Университет
Медицинский Институт
Кафедра Терапии
РЕФЕРАТ
на тему:
«Действие на почки холинергических и местноанестезирующих веществ»
Пенза
2010
Введение
1. Холинергические вещества
2. Местноанестезирующие вещества
Литература
Как известно, почки богато снабжены нервными волокнами как симпатическими, так и парасимпатическими. Доказано наличие в различных частях нефрона холино- и а-дренорецепторов. В связи с этим синаптотропные вещества могут оказывать на почку разнообразные влияния: косвенные (например, путем изменения гемодинамики) и прямые, воздействуя на клубочки и канальцевый аппарат.
Вполне естественно, что из холиномиметиков наиболее изученным оказался ацетилхолин. Влияние его - на функцию почек при введении в общий кровоток и в почечную артерию является далеко не одинаковым. При внутривенном введении ацетилхолин тормозит водный диурез. Причиной этого действия является, с одной стороны, стимуляция нейрогипофиза, с другой — нарушение гемодинамики. Этот эффект не наблюдается у гипофизэктомированных собак (Аничков С. В. и Белоус А. А., 1947; Белоус А. А., 1948). По их мнению, н-холиномиметики действуют непосредственно на нейрогипофиз, а также рефлекторно, возбуждая холинорецепторы каротидного синуса. Атропин не предотвращает эффекты ацетилхолина и карбохолина. Это не противоречит наблюдениям Н. И. Галицкой и Н. И. Михельсон (1940), одних из первых исследователей влияния ацетилхолина на мочеотделение, о снижении его деиствия на фоне введения атропина. По-видимому, антидиуретическое влияние ацетилхолина связано с возбуждением как м-, так и н-холинорецепторов. Действительно, физиостигмин также снижает диурез у крыс после водной нагрузки, но на фоне действия атропина требуется увеличение дозы. Тот же эффект вызывает м-холиномиметическое вещество ареколин (Сапронов Н. С., 1967), действие которого снижается под влиянием метамизина. А. А. Лебедев (1961) считает, что малые дозы ацетилхолина (5—17 мкг/кг в 1 минуту) возбуждают м-холинорецепторы и могут вызывать гемодинамические изменения, а большие дозы (50—100 мкг/кг в 1 минуту) — н-холинорецепторы и стимулируют нейрогипофиз. Электрофизиологические исследования показали, что после внутривенного введения крысам ацетилхолина повышается транстубулярный потенциал, что связано с падением артериального давления, снижением гидростатического давления в перитубулярных капиллярах и усилением реабсорбции натрия (Дубищев А. В., 1972).
Еще Pickford (1939) указывала на то, что ацетилхолин после кратковременного снижения обычного мочеотделения может повышать его, при этом усиливается и натрийурез. Это действие отсутствует после гипофизэктомии. Согласно исследованиям, проведенным в нашей лаборатории, диуретическое влияние ацетилхолина на обычный диурез (которому часто предшествует олигурическая фаза) связано главным образом с ослаблением канальцевой реабсорбции. При этом внутривенное введение ацетилхолина (0,5—1 мг/кг) усиливает почечный кровоток, тогда как фильтрация, как правило, существенно не изменяется, вследствие чего снижается фильтрационная фракция. Это говорит о расширении отводящих сосудов. Поскольку на фоне гипофизэктомии ацетилхолин на обычное мочеотделение не влияет, можно считать, что его действие связано с действием АДГ. Отметим, что карбахолин повышает спонтанный диурез у свиней (Павлик А. Г., 1962).
Перейдем к действию ацетилхолина при его введении в почечный кровоток, т. е. к его непосредственному влиянию на почки. В отличие от внутривенного введения введение ацетилхолина в почечный кровоток усиливает диурез. Впервые этот эффект был обнаружен в нашей лаборатории Г. Д. Аникиным (1962), который установил, что введение в левую почечную артерию в течение 5—10 минут ацетилхолина в дозе 5—30 мкг/кг в 1 минуту ведет к значительному увеличению диуреза. Последнее происходит за счет снижения реабсорбции при неизменной фильтрации. После прекращения инфузии реабсорбция, а вместе с ней и диурез быстро нормализуются. Мочеотделение в контрольной почке не изменялось, что свидетельствует о прямом влиянии ацетилхолина на почку.
Впоследствии появились работы Аникина Г. Д. (19646), Pinter, O`Morchoe (1963), в которых было показано, что, кроме диуреза, за счет уменьшения канальцеврго транспорта усиливается и выделение натрия, повышается также почечный кровоток. Это действие снимается, атропином. Однако чувствительность холинорецепторов почек к атропину невелика, так как на фоне применения небольших его доз диуретическое действие ацетилхолина часто проявляется, хотя и несколько запаздывает (Аникин А. Д., 19646). Увеличение дозы атропина снимает действие ацетилхолина (Аникин Г. Д., 1971). Таким образом, ацетилхолин в данном случае оказывает м-холиномиметическое действие, о чем говорит также аналогичное влияние, наблюдаемое при введении в почечную артерию ареколина (Williams еt аl., 1965; Мау, Сarter, 1967). Методом остановленного тока мочи были показано, что угнетение реабсорбции происходит не в дистальном, а в проксимальном отделе канальцев (Pinter еt аl., 1964; Vander, 1964).
Помимо натрийуреза, ацетилхолин усиливает экскрецию магния и кальция, причем фильтрация может несколько повыситься или не измениться (Thompson еt аl., 1971). По-видимому, имеется общий механизм, снижающий реабсорбцию всех катионов.
В поисках причин диуретического и салурического действия ацетилхолина было обращено внимание на усиление почечного кровотока. При этом коэффициент извлечения парааминогиппурата оказался сниженным. В связи с этим действие ацетилхолина объясняют изменениями почечной гемодинамики и главным образом усилением кровотока в мозговом слое, что могло бы повести к вымыванию осмотического градиента. Уменьшение кортикомедуллярного градиента у собак подтверждается уменьшением реабсорбции «осмотически свободной» воды в условиях гидропении при действии ацетилхолина. Это позволило авторам считать, что наряду с уменьшением проксимальной реабсорбции снижается и транспорт натрия в восходящем колене петли Генле. Другие исследователи наблюдали, однако, перераспределение кровотока в ином направлении, а именно к наружной зоне коркового вещества, где расположены нефроны с короткими петлями и ограниченной способностью к реабсорбции натрия, или же к обоим слоям коркового вещества. Наконец, исследователи третьей группы не нашли у собак перераспределения почечного кровотока и считают главным в действии ацетилхолина повышение гидростатического давления в перитубулярных капиллярах, оплетающих проксимальные канальцы. Значение физических факторов в механизме уменьшения проксимальной реабсорбции показано также методом микропункции на крысах, у которых найдено выраженное снижение проксимальной реабсорбции натрия при значительном уменьшении фильтрации, кровотока и общего артериального давления. При этом повышалось давление в интерстиции почек, которое оценивалось по внутриканальцевому давлению. Следовательно, действие ацетилхолина может проявиться и без повышения почечного кровотока. В связи с тем, что натрийурез усиливается, несмотря на резкое снижение фильтрации натрия, авторы предполагают, что снижение реабсорбции натрия происходит не только в проксимальном, но и в дистальных отделах.
Иную точку зрения поддерживают авторы, обращающие главное внимание не на изменения гемодинамики, а на непосредственное действие ацетилхолина на канальцевый эпителий. Влияние холиномиметических средств нельзя отождествлять с действием сосудорасширяющих веществ. Так, на цыплятах, почки которых короткие петли Генле, а потому недостаточно концентрируют мочу, было показано, что введение в воротную систему сосудов одной из почек папаверина и других сосудорасширяющих средств не вызывало натрийуреза, тогда как ареколин и другие холиномиметические вещества проявляли односторонний натрийуретический и диуретический эффекты (Мау, Carter, 1970). Следовательно, действие холиномиметических веществ не обязательно зависит от расширения сосудов. Авторы предположили, что холиномиметические средства повышают проницаемость перитубулярной мембраны для обратной диффузии натрия, что ведет к снижению градиента, благодаря которому происходит перенос натрия из просвета канальца в клетку. На основании этой гипотезы можно объяснить эффекты ацетилхолина, полученные при исследовании срезов почки (Саrter еt аl., 1971). На срезах коркового слоя почки крыс было найдено увеличение под влиянием холиномиметических веществ внутриклеточного содержания натрия и выхода калия, что авторы объясняют повышением проницаемости мембран для пассивного тока ионов. При этом повышалась активность Nа, К-АТФ-азы и потребление кислорода, что, вероятно, связано с усиленным поступлением натрия в клетку. Атропин снимал влияние ацетилхолина на срезы.
Таким образом, непосредственное действие м-холиномиметических веществ на функцию почек, вероятно, связано как с изменением ее гемодинамики, что сближает их с другими сосудорасширяющими веществами, так и с более специфическим действием на канальцевый эпителий увеличением проницаемости перитубулярной мембраны для ионов.
Атропин сам по себе не оказывает влияния на мочеотделение, но, как уже указывалось, уменьшает эффекты м-холиномиметических препаратов. При внутривенном введении собакам атропин в дозе 0,1—0,2 мг/кг не изменял диурез после водной нагрузки и лишь большие дозы, оказывающие центральное действие (2,5—5 мг/кг), тормозили его у крыс (Белоус А. А., 1948). Синтетический м- и н-холинолитик апрофен в малых дозах (до 0,3 мг/кг) не изменяет, а 0,6 мг/кг снижает диурез у собак, уменьшая фильтрацию и почечный плазмоток (Поплавская А. Г., 1964).
Классический н-холиномиметик никотин обладает антидиуретическим действием. Быстрое выкуривание одной сигареты, содержащей менее 1 мг никотина, резко тормозит водный диурез. Это действие объясняется стимуляцией нейрогипофиза, так как оно не проявляется при введении никотина гипофизэктомированным крысам (Белоус А. А., 1948), а также людям с несахарным диабетом. Не исключено, что никотин стимулирует н-холинорецепторы переднего гипоталамуса, так как центральные холинолитики снижают его антидиуретический эффект (Багров Я. Ю., Соколова М. М., 1966). Действительно, микроинъекции никотина в надзрительные ядра и другие участки ЦНС вызывали у кошек освобождение АДГ. Это действие в большинстве опытов ингибировалось н-холинолитиками. Такой же эффект получен у кошек при введении никотина в желудочки мозга. Наконец, в пользу прямого действия его на нейрогипофиз говорит усиление секреции АДГ при перфузии изолированного нейрогипофиза крысы жидкостью, содержащей никотин. Вместе с тем имеются данные о том, что влияние никотина на гипофиз не является прямым, а связано с его прессорным действием. При внутривенном введении никотина собакам антидиурез с повышением осмолярности мочи не наблюдался после гипофизэктомии или же после перерезки блуждающих нервов на шее, хотя прессорное действие сохранялось. Интересно, что производные никотина норникотин и аллилнорникотин, не являющиеся н-холиномиметиками, не оказывают влияния на диурез. Прямое влияние н-холиномиметиков на почки, очевидно, отсутствует. В опытах Г. Д. Аникина (1971) лобелии при введении в почечную артерию не оказывал влияния на мочеотделение. Если же лобелии или цитизин вводили внутривенно, то на фоне спонтанного диуреза наблюдалось диуретическое и салурическое действие, которое, возможно, связано со стимуляцией нейрогипофиза, как это имеет место при действии морфина. Ранее отмечалось, что АДГ на фоне спонтанного диуреза действует аналогичным образом.
Среди н-холинолитиков в отношении мочеотделения наиболее изучено действие ганглиоблокаторов. Имеются многочисленные данные об антидиуретическом действии гексония у животных и людей, причем клубочковая фильтрация может при этом снижаться или оставаться практически неизменной. Этот эффект ослабляется после гипофизэктомии (Игнатьева М. А., 1961), но сохраняется и даже усиливается после денервации почки (Маевский В. Э., Беренский П. И., 1966). Вместе с тем некоторые исследователи не наблюдали изменений мочеотделения при подкожном введении гексония в дозе 2— 5 мг крысам (Гофман С. М., 1960), а также 1 мг/кг внутримышечно (Денисенко П. П., 1959) и 2 мг/кг подкожно (Поплавская А. Г., 19646) собакам. Несмотря, на то, что имеется указание о непосредственном действии гексония на почку (Жукова В. О., 1965), по-видимому, главное значение имеет при этом изменение общей гемодинамики, что и определяет некоторое непостоянство наблюдаемого эффекта. Согласно наблюдениям, сделанным в лаборатории А. А. Лебедева, внутривенное введение собакам бензогексония (1,5—2 мг/кг) наряду с гипотензивным действием усиливает реабсорбцию натрия, что является следствием падения артериального давления и направлено на его нормализацию. Имеются определенные данные об участии в этом эффекте эфферентных почечных нервов (Дубищев А. В., 1972).
Из других ганглиоблокирующих веществ пентамин в дозах, снижающих артериальное давление (5 мг/кг внутривенно и 10 мг/кг внутримышечно), по данным Л. М. Ромендик (1958), не вызывает существенных изменений обычного мочеотделения у собак, но резко тормозит диурез после водной нагрузки. Длительное введение пентамина не вызывает нарушений функции почек у собак и крыс. Диколин (2 мг/кг подкожно) также тормозит водный диурез у собак (Маевский В. Э., Беренский П. И., 1960). При внутривенном введении диколина и димеколина (1—2 мг/кг) спонтанное мочеотделение, почечный кровоток и фильтрация кратковременно снижаются, а относительная реабсорбция воды усиливается. Диурез, развившийся после водной нагрузки, тормозится более заметно. Длительное введение этих препаратов в указанной дозе не отражается на функции почек (Вышинская Т. Е., 1964).
Из этой группы веществ в отношении функции почек изучали новокаин, обладающий, как известно, помимо местного, также и резорбтивным действием на центральную нервную систему. В частности, новокаин в большей степени, чем снотворные вещества, подавляет реакцию со стороны почечного кровотока в ответ на электрическое раздражение головного мозга (Закусов В. В., 1952). В связи с этим не удивительно, что новокаин резко снижает диурез после водной нагрузки (Пронина Н. Н., 1955), который, как уже говорилось, имеет рефлекторную природу. В то же время диурез, вызванный внутривенным введением изотонического раствора натрия хлорида, не только снижается, но часто повышается. Мы также наблюдали угнетение диуреза после водной нагрузки при внутривенном введении (10—15 мг/кг), однако на фоне обычного мочеотделения нередко отмечалась вторая фаза усиления диуреза, которая начиналась спустя 30—45 минут после введения (Берхин Е. Б., 1956). Дальнейшее изучение этого вопроса показало, что полиурическая фаза зависит в основном от снижения канальцевой реабсорбции (Пахмурный Б. А., 1961). Денервация почки не отражается на действии новокаина, а гипофизэктомия предотвращает не только торможение диуреза после водной нагрузки (Пронина Н. Н., 1955), но и повышение спонтанного мочеотделения. Значение АДГ в проявлении действия новокаина подтверждается опытами с определением антидиуретической активности крови биологическим методом, которая резко повысилась у собак после внутривенного введения 10—15 мг/кг новокаина (Пронина Н. П., 1964).
Установленное в последние годы влияние новокаина на проницаемость для натрия возбудимых мембран побудило нас исследовать непосредственное действие новокаина на кальцевый транспорт натрия и воды. Однако при введении новокаина в почечную артерию односторонних изменений транспорта натрия в почке обнаружено не было, что, впрочем, не удивительна, поскольку натриевые каналы возбудимой мембраны и апикальной мембраны канальцевого эпителия устроены неодинаково. Первые, например, блокируются тетродотоксином, вторые, как известно, нет. Таким образом, отмеченные влияния новокаина на мочеотделение являются косвенными. В отличие от приводившихся уже данных о влиянии большинства наркотических веществ на функцию почек новокаиновый наркоз не ведет к угнетению диуреза и клубочковой фильтрации; снижение этих показателей отмечается только во время вводного, наркоза (Маркдорф А. П., Дементьева А. М., 1971).
1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.
2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.
