Цитофлюорометрическое изменение структуры мембран ведет к экспрессии на поверхности клеток детерминантных групп (они необычны), благодаря чему апоптические клетки быстро распознаются фагоцитами (макрофагами, нейтрофилами, мезангиальными клетками почек) как чужеродные, поглощаются ими и разрушаются.

Особую роль в жизнедеятельности иммунной системы играет запрограммированная гибель клеток. На всех этапах клеточного развития – пролиферации и дифференцировки – она является методом отбора иммунокомпетентных клеток (ИКК), регулирует их ответ на антигенные стимулы, определяет характер иммунного ответа или формирование иммунологической толерантности. На ранних этапах кроветворения в отборе ИКК регулирующую функцию выполняет фактор стволовых клеток (SCF). На дальнейших этапах дифференцировка клеток определяется очень многими факторами, выполняющими роль как индуктора, так и факторов выживания.

Существуют две альтернативные формы ответа различных популяций клеток иммунной системы на антигенную стимуляцию – пролиферация или апоптоз.

Апоптоз – активная форма реакции ИКК не только на неблагоприятные, но и на физиологические, и на активирующие (антигены, митогены) воздействия. Апоптоз ИКК обусловлен взаимодействием рецептора Fas (CD 95/Apo 1) и его лиганда Fas-L, которые экспрессируются на них. Экспрессия Fas увеличивается под влиянием интерферона-γ и ИЛ-2. Индукция Fas-L наступает при антигенной стимуляции (Moulian N. et al., 1998). Установлено, что более 95% тимоцитов, поступающих в вилочковую железу (тимус), удаляются путем апоптоза в ходе их селекции и облучения (Wylle A.H., 1980). Апоптоз в тимусе совершается без системы Fas/Fas-L. Апоптоз Т-клеток внутри тимуса обусловлен действием агентов, среди которых глюкокортикоиды или продукты со сходным действием, а также комплексы рецепторовTCR-CD3 с антигенами.

Большинство незрелых Т-лимфоцитов погибает на ранних этапах своего развития из-за неправильного направления Т-рецептора, или аутореактивности. На периферии зрелые Т-клетки распознают собственные антигены и гибнут при периферической клональной делеции с участием Fas-рецепторов в силу активации их аутоантигенами. Имеются и мембранные молекулы, способные модифицировать активационный сигнал (CD4 и CD8), их перекрестное сшивание активирует апоптоз через TCR-CD3. Защищают клетки от активационного апоптоза мембранные молекулы: для В-лимфоцитов – CD40, для Т-лимфоцитов – CD28.

Апопто́з (греч. απόπτωσις – опадание листьев) – явление программируемой клеточной смерти, сопровождаемой набором характерных цитологических признаков (маркеров апоптоза) и молекулярных процессов, имеющих различия у одноклеточных и многоклеточных организмов.

Апоптоз – форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении её размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматической мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Несмотря на то, что обычно более принципиальным является аспект программированности и активный характер гибели, чем сопутствующие ей морфологические изменения, чаще используется термин «апоптоз», вероятно, из-за его краткости. Содержание

История

Термин введён в 1972 году Керром с соавторами для обозначения формы гибели клеток, прототипом которой является гибель тимоцитов под действием глюкокортикоидов. Эта форма клеточной смерти была отождествлена с ранее описанной программированной гибелью клеток: разница в обозначениях отражает способы идентификации гибели – морфологический в первом и биохимический во втором случае. Несмотря на критику, это отождествление, допускающее использование двух терминов как равнозначных, сохраняется до настоящего времени.

Было предложено различать два типа клеточной смерти: апоптоз и некроз. Принципиальное различие: тогда как некроз является результатом незапланированного события и происходит спонтанно, апоптоз является чётко регулируемым процессом элиминации клетки. Некроз развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, действие агентов, повреждающих мембрану, формирование пор в мембране с участием факторов комплемента).

Механизмы апоптоза

Белки, участвующие в апоптозе: Апоптосома

1. С помощью сигнала клеточной гибели

2. С помощью CD8+ клеток

3. С помощью гена P53

4. С помощью гена MYC

Различие апоптоза и некроза

Программированная гибель является результатом реализации генетической программы или ответом на внешние силы и требует затрат энергии и синтеза макромолекул de novo. Главное отличие некроза от апоптоза, в том, что некроз – это смерть клетки вследствие её повреждения (химического, термического, рентгеновского излучения и т.д.). Апоптоз – это запрограммированная клеточная гибель, которая происходит вследствие работы многих ферментов, как самой клетки, так, возможно, и других клеток-соседей.

Во время некроза клетка вакуолизируется (изменяется строение наружной плазматической мембраны, по градиенту концентрации вода поступает внутрь клетки, все органеллы начинают набухать), лизосомы переваривают все содержимое клетки, клетка лопается. Её содержимое выбрасывается во внеклеточное пространство, что, следовательно, вызывает воспаление, и в дальнейшем поглощается фагоцитами.

Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются: переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой, выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму, активация цистеиновых протеиназ (каспаз), образование активных форм кислорода, сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны, уменьшение объёма клетки, разрывы нитей ядерной ДНК в межнуклеосомальных участках, конденсация хроматина по периферии ядра, последующий распад ядра на части, фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым – апоптотические тельца. Апоптотические тела захватываются соседними клетками, могут и фагоцитами, как в случае некроза. Выброса клеточного содержимого не происходит, воспаления не возникает. Некроз характерен для группы клеток, апоптоз для одной.

Как сейчас известно, кроме апоптоза, есть и другие виды программируемой клеточной смерти. Они характеризуются другими наборами признаков, но все они являются тщательно регулируемыми процессами. Апоптоз является полезным и необходимым для жизнедеятельности существа процессом.

Значение апоптоза

Апоптоз является генетически запрограммированным защитным механизмом, который направлен на запуск самоуничтожения патологически измененных, мутировавших клеток (содержащих дефектные ДНК), ради сохранения целостности макроорганизма. Как правило, борьба с дефектными клетками не ограничивается только запуском апоптоза, и протекает при активации реакций клеточного и гуморального иммунитета. Проявлением недостаточности апоптоза служит неконтролируемое деление атипичных клеток, то есть образование и рост опухоли. В то же время, усиленный апоптоз может приводить к раннему старению, развитию клеточной аплазии и дегенерации. В настоящее время при разработке современных методов противоопухолевого лечения немало внимания уделяется процессам клеточной регуляции и индукции апоптоза.

Апоптоз и иммунитет

С 1990-х годов апоптоз активно изучается, поскольку выяснилось, что нарушения апоптоза приводят к различным болезням. Так, недостаток апоптоза приводит к раку и другим опухолям; избыток апоптоза приводит к потере клеток, например при нейродегенеративных процессах.

Апоптоз наступает, в частности, если клетка заражена вирусом или слишком сильно повреждена агрессивными химическими агентами или ионизирующим излучением (например, рентгеновскими лучами). Решение об апоптозе клетки может принять она сама, соседние клетки или иммунные клетки. Если клетка не в состоянии произвести апоптоз из-за мутации или заражения вирусом, она может начать делиться бесконтрольно, что приводит к опухоли. Так, человеческий папилломавирус использует свой ген Е6, чтобы разрушить белок p53, критически важный для апоптоза. В результате этот вирус приводит к развитию рака шейки матки, то есть является онковирусом.

Апоптоз важен для иммунитета: Т-клетки, созревая в тимусе, тестируются на способность распознать чужеродный антиген. Те из них, кто не способен это сделать (а это около 97% всех вновь созревающих клеток), приговариваются к апоптозу. Следующий тест – тест на безопасность «для своих»: клетки, слишком сильно реагирующие на собственные белки, тоже приговариваются к апоптозу.

В дальнейшем, встретив клетку с чужеродным белком, Т-клетки и B-клетки подают ей сигнал на совершение апоптоза.

Апоптоз и гомеостаз нормального развития

Апоптоз играет важную роль в поддержании гомеостаза. Ежедневно у здорового человека возникает от 50 до 70 миллиардов новых клеток, и такое же количество их гибнет, в основном за счёт апоптоза. За год обновляется столько клеток, что их общий вес равен весу тела.

В отличие от некроза, при котором клетка раздувается и лопается, выбрасывая своё содержимое (потенциально вредное) в межклеточное пространство, при апоптозе клетка сжимается и часто делится на части. В результате остатки клетки могут быть поглощены (путём фагоцитоза) соседними клетками или макрофагами.

Апоптоз играет важную роль в развитии эмбрионов и морфогенезе животных и растений. Так, например, разделение пальцев у эмбриона требует, чтобы клетки, находящиеся между пальцами, погибли.

Роль апоптоза в защите от онкологических заболеваний

Современная химиотерапия опухолей часто базируется на усилении апоптоза в раковых клетках исходя из того, что они более чувствительны к нему, нежели обычные не-раковые клетки. К сожалению, на продвинутых стадиях опухолевого процесса апоптоз в раковых клетках, как правило, подавлен. Некоторые интерфероны усиливают экспрессию гена p53, помогая апоптозу. В результате эти интерфероны помогают борьбе с раком. Новое лекарство от рака лёгких гефитиниб ингибирует белок-рецепторную протеинкиназу EGFR-тирозинкиназа (EGFR tyrosine kinase), которая производится в раковых клетках лёгких и запускает каскад реакций, активирующих апоптоз. В результате гефитиниб используется для лечения рака лёгких с минимумом побочных эффектов. Лилинг Янг (Liling Yang) и др. [1] обнаружили, что в одном из типов раковых клеток лёгких, NCI-H460, апоптоз блокируется избыточным выделением вещества, которое назвали X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). Этот ингибитор, связываясь с каспазой-9, подавляет действие цитохрома С. Янг и её соавторы синтезировали пептид SmacN7, уничтожающий XIAP-ы, благодаря чему апоптоз снова начал действовать, и раковые опухоли у мышей стали уменьшаться.

Литература

апоптоз гибель клетка онкология

1. Белозеров Е.С., Мешкевич В.С. Клиническая иммунология-Изд-во «Альмар», 2006 г.

2. Гордеева А.В., Лабас Ю.А., Звягильская Р.А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия, 2009, том 69, вып. 10, с. 1301–1313 pdf html

3. Галицкий В.А. Возникновение эукариотических клеток и происхождение апоптоза // Цитология, 2008, том 47, вып. 2, с. 103–120

4. Клиническая иммунология / Под ред. Караулова А.В. М-2005 г.

5. Митин А.А. Клиническая иммунология – СПб, 2008 г.

Страницы: 1, 2